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为探究 Richter 综合征（RS）代谢特征，研究人员利用患者来源的肿瘤异种移植模型及细胞系开展研究。结果表明 RS 细胞存在代谢重编程，依赖葡萄糖和谷氨酰胺代谢。这为 RS 治疗提供新方向，有望开发针对性疗法。
Richter 综合征（RS）是慢性淋巴细胞白血病（CLL）向高级别淋巴瘤转化的疾病，其代谢特征此前未知。在肿瘤研究领域，细胞代谢重编程是癌症的重要特征之一，癌细胞会改变代谢通量以满足自身能量和生物合成需求。然而，对于 RS 这种特殊的疾病转化过程中的代谢变化，科学家们了解甚少。为了填补这一空白，来自意大利都灵大学等多个研究机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》上。该研究对于深入理解 RS 的发病机制和开发新的治疗策略具有重要意义。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是构建 RS 患者来源的肿瘤异种移植（RS-PDX）模型；二是进行 RNA 测序（RNA-Seq）及转录组数据分析；三是通过实验检测葡萄糖和谷氨酰胺的摄取情况；四是运用 Seahorse 实验分析细胞代谢功能。
研究结果如下：
- 转录组分析揭示代谢基因差异表达：对 RS 和 CLL 细胞的转录组分析显示，疾病转化伴随着转录组景观的深刻变化。主成分分析（PCA）表明，CLL 和 RS 样本明显分离，基因集富集分析（GSEA）等进一步证实，RS 样本中氧化磷酸化（OXPHOS）、糖酵解等代谢途径显著富集，这表明 RS 转化伴随着代谢重编程，以维持细胞更高的增殖率12。
- RS-PDX 模型与 CLL 患者代谢存在差异：评估关键酶活性发现，多数 RS-PDX 模型和 U-RT1 细胞系中，参与葡萄糖和谷氨酰胺代谢的关键酶活性更高，如柠檬酸合酶（CS）、α- 酮戊二酸脱氢酶（α-KGDH）等，同时这些细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取也显著增强。此外，RS 细胞的能量状态和生物合成途径也有所不同，部分 RS 细胞具有较高的 ATP/AMP 比，且激活了包括戊糖磷酸途径（PPP）和脂肪酸生物合成等合成代谢过程34。
- 代谢组学和转录组学数据证实代谢途径激活：通过非靶向高分辨率质谱代谢组学分析和转录组数据重新分析，发现 RS 细胞中能量代谢活跃，三羧酸循环（TCA 循环）、PPP 等代谢途径被激活，同时合成代谢途径也被激活，产生了核酸、蛋白质和脂质合成所需的构建模块，而一些代谢途径的负调控相关基因则显著下调56。
- RS 细胞强烈依赖葡萄糖和谷氨酰胺：实验表明，RS 细胞在缺乏葡萄糖和谷氨酰胺的培养基中培养 48 小时后，细胞活力显著下降。使用选择性代谢抑制剂处理 RS 细胞，会导致 ATP 生成和氧消耗率（OCR）显著降低，这表明 RS 细胞对葡萄糖和谷氨酰胺代谢有很强的依赖性，且在转化过程中对脂肪酸的依赖减少78。
- 靶向 PI3K 和 NF-κB 影响 RS 细胞代谢：研究发现，用 PI3K 和 NF-κB 抑制剂处理 RS 细胞后，细胞的线粒体呼吸和糖酵解通量显著降低，ATP 生成减少，但 U-RT1 细胞系对 PI3K 抑制剂无明显反应，可能与染色体 1p 上 PIK3CD 基因拷贝数缺失有关。这表明代谢特性和依赖性是 RS 疾病的弱点，有望作为治疗靶点910。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 RS 细胞的代谢适应性变化及其作为治疗靶点的潜力。代谢重编程是 RS 转化的标志，不同 RS 细胞虽存在代谢异质性，但都高度依赖葡萄糖和谷氨酰胺代谢。同时，研究还发现 CLL 细胞与 RS 细胞的代谢差异，以及遗传病变和微环境对 RS 细胞代谢的影响。这些发现为未来研究和临床干预奠定了基础，针对 RS 细胞代谢依赖性开发选择性抑制剂，或联合靶向代谢途径和关键 RS 相关因子的治疗策略，有望为 RS 患者带来新的治疗希望。
