Epigenetic profiles integrated with transcriptomic reveal the difference between COPD and PRISm in KOCOSS?NIH》：揭示慢性阻塞性肺疾病与 PRISm 差异的关键基因

为探究慢性阻塞性肺疾病（COPD）与肺功能正常但存在通气功能障碍（PRISm）的差异，研究人员通过 EWAS 和 RNA 测序对相关血样分析，发现 7 个基因区域的差异甲基化和表达，这对理解二者病理机制及潜在治疗策略有重要意义。

　　在呼吸健康领域，慢性阻塞性肺疾病（COPD）一直是个棘手的难题。它受遗传和环境因素影响，像吸烟、空气污染等，是一种慢性炎症性疾病，会逐渐限制气流。2019 年，韩国 40 岁及以上成年男性中，有 18.6% 受到 COPD 的困扰。而 PRISm 作为 COPD 的潜在前期阶段，一些患者随着时间推移会出现呼吸问题，但它在韩国的诊断率却很低。

此前的研究虽发现了与 COPD 相关的异常 DNA 甲基化位点，也强调了 PRISm 在 COPD 诊断和管理中的重要性，但对于 COPD 和 PRISm 之间的差异，尤其是在基因层面的差异，了解还十分有限。为了深入探究这一问题，韩国国立健康研究院（Korea National Institute of Health）的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Functional & Integrative Genomics》杂志上。

研究人员从韩国 COPD 亚组研究（KOCOSS-NIH；2016 - 2020）中获取数据，这是一个前瞻性多中心登记研究，招募了来自韩国 54 家转诊医院的患者。研究还使用了韩国基因组与流行病学研究（KoGES）的数据进行验证。

研究人员运用了多种关键技术方法。在 DNA 甲基化分析方面，从 660 名患者收集 DNA 样本，进行转化后使用 Infinium Methylation EPIC BeadChip 进行检测，数据经过多次处理和校正。RNA 测序则是从 82 名患者血液中收集 RNA，制备文库后用 NovaSeq 平台测序，并利用相关 R 包进行差异表达基因（DEGs）分析。同时，研究中还进行了严格的统计分析，校正了年龄、BMI 和吸烟状态等协变量 。

研究结果如下：

• 基线特征：COPD 患者和 PRISm 患者在年龄、FEV₁、FEV₁/FVC 等指标上存在显著差异。例如，COPD 患者平均年龄（78.6 ± 3.3 岁）显著高于 PRISm 患者（66.3 ± 6.2 岁），FEV₁在 COPD 患者中更低，而 FEV₁/FVC 在 PRISm 患者中更高12。
• 差异甲基化位点（DMPs）：通过 EWAS 分析，发现 39,980 个探针显示 PRISm 和 COPD 之间存在显著的 DNA 甲基化差异。在与正常组对比时，COPD 与正常组有 3,978 个显著探针，而 PRISm 与正常组无显著差异探针3。
• 差异表达基因（DEGs）：对 PRISm 和 COPD 进行差异表达分析，发现 26 个基因具有统计学意义。其中，miRNAs 中的 AL050316.1 下调，AC007365.2 上调，还有 T 细胞受体相关基因、免疫球蛋白相关基因等表达也发生变化4。
• 基因甲基化与表达的相关性：研究确定了 7 个基因（EEF1A2、ARHGEF10、EMP2、EPCAM、MTSS1L、FADS2 和 HYDIN）在甲基化和表达上存在差异。在 KOCOSS-NIH 数据集中，这些基因的甲基化和表达趋势在 KoGES 队列中部分得到验证。例如，ARHGEF10 在 COPD 组中 RNA 表达上调，而 EEF1A2 和 EMP2 的 CpG 位点一般显示高甲基化，同时 RNA 表达水平下降567。

研究结论表明，EEF1A2、EMP2、EPCAM、MTSS1L、ARHGEF10、HYDIN 和 FADS2 这 7 个基因是 COPD 与 PRISm 差异的关键候选基因，它们的甲基化模式和基因表达变化为理解 COPD 和 PRISm 的发病机制提供了新视角，也为开发新的治疗策略指明了方向。

讨论部分指出，虽然研究存在样本量较小、DNA 甲基化数据来自全血样本等局限性，但该研究首次全面分析了韩国人群中 COPD 和 PRISm 的差异，且在不同队列中验证了关键基因的变化，具有重要意义。未来，针对 PRISm 的进一步研究将有助于更深入地了解 COPD 的发展过程，为早期干预和治疗提供依据 。