GPR4 拮抗剂 NE 52-QQ57 促进 SIRT1 表达，为抗动脉粥样硬化性细胞衰老带来新曙光

为探究 GPR4 在氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的内皮细胞衰老中的作用，研究人员开展了相关研究。结果发现 GPR4 拮抗剂 NE 52-QQ57 可通过促进 SIRT1 表达预防细胞衰老，这为防治动脉粥样硬化（AS）提供了潜在新策略。

　　背景：细胞衰老相关的内皮功能障碍是动脉粥样硬化（AS）病理进展的关键环节。G 蛋白偶联受体 4（GPR4）是一种质子感应受体，参与内皮功能障碍的发生发展。目的：本研究旨在探究 GPR4 抑制剂 NE 52-QQ57 在 ox-LDL 诱导的内皮细胞衰老中的保护作用，并揭示其作为治疗药物的潜在分子机制。方法：用 ox-LDL 刺激人主动脉内皮细胞（HAECs）建立内皮细胞衰老模型。通过实时荧光定量聚合酶链式反应（real-time PCR）和蛋白质免疫印迹法（western blot）检测 GPR4、p53、p16 和沉默信息调节因子 1（SIRT1）的表达水平。利用二氢乙啶（DHE）染色测定活性氧（ROS）的产生。此外，分别通过酶联免疫吸附试验（ELISA）和实时荧光定量聚合酶链式反应（real-time PCR）分析白细胞介素 - 6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1）的分泌和表达。最后，利用与细胞衰老相关的 β- 半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色、端粒酶活性检测和细胞周期分析来确定细胞衰老状态。结果：首先，在 ox-LDL 刺激的 HAECs 中发现 GPR4 上调。研究还发现 ox-LDL 诱导的 ROS、IL-6 和 MCP-1 水平升高，而 NE 52-QQ57 处理可显著抑制这些水平的升高。其次，在 ox-LDL 诱导的模型中，NE 52-QQ57 处理使 SA-β-Gal 活性、端粒酶活性和 G₀/G₁期比例发生逆转，同时 p53 和 p16 表达上调。最后，NE 52-QQ57 显著提高了 SIRT1 降低的表达水平。值得注意的是，SIRT1 抑制剂 EX-527 消除了 NE 52-QQ57 对 ox-LDL 诱导的细胞衰老的抑制作用。结论：GPR4 拮抗剂 NE 52-QQ57 可能通过促进 SIRT1 的表达来预防细胞衰老。