膀胱癌单细胞图谱揭示内皮细胞动态功能转变：从非肌层浸润到肌层浸润的关键调控机制

本研究针对膀胱癌(BC)从非肌层浸润(NMIBC)向肌层浸润(MIBC)进展过程中肿瘤微环境(TME)重塑的机制难题，通过整合47例患者的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，系统解析了内皮细胞(ECs)的异质性及其功能转变。研究发现NMIBC阶段ECs通过HMGB1/CXCL12信号促进肿瘤迁移，而MIBC特异性ADAM10+ ECs则通过Wnt/CTNNB1通路驱动血管重塑，为阶段适应性血管靶向治疗提供了新靶点。论文发表于《Discover Oncology》，为BC精准治疗策略开发奠定理论基础。

　　

膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，其临床异质性显著：非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者5年生存率可达90-95%，但半数以上会复发，10-20%会进展为致死率高达40-50%的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。这种从"温和"到"凶险"的转变背后，肿瘤微环境(TME)的重塑尤其是内皮细胞(ECs)的功能演变被认为是关键推手，但具体机制始终是未解之谜。

哈尔滨医科大学附属第二医院联合团队在《Discover Oncology》发表的研究，通过整合3个公共数据库的47例膀胱癌样本单细胞RNA测序数据，绘制了迄今为止最全面的膀胱癌内皮细胞动态图谱。研究发现NMIBC阶段的内皮细胞像"交通指挥员"，通过分泌HMGB1和CXCL12等信号分子引导肿瘤细胞迁移；而MIBC阶段则涌现出携带"分子剪刀"ADAM10的特殊内皮亚群，它们像"建筑工人"般重塑血管结构，并通过激活Wnt/CTNNB1通路为肿瘤侵袭铺路。这一发现不仅揭示了膀胱癌进展的"血管开关"机制，更提供了阶段特异性治疗的新靶点。

研究采用三大关键技术：整合GSE135337/GSE169379/GSE222315数据集构建239,262个细胞的单细胞图谱；运用CellChat和NicheNetR解析细胞间通讯网络；通过多色免疫荧光(mIF)在26例临床样本中验证ADAM10⁺ ECs的空间分布。

主要研究结果
3.1 膀胱癌单细胞图谱揭示动态细胞组成
分析显示NMIBC中内皮细胞和免疫细胞显著富集，而MIBC中肌成纤维细胞增多，提示TME重塑具有阶段特异性。

3.2 正常组织与膀胱癌的内皮细胞异质性
NMIBC的ECs高表达代谢相关基因(MRPS24/FKBP1A)，而MIBC的ECs则激活细胞粘附通路。代谢评分显示NMIBC的ECs像"能量工厂"，而MIBC的ECs转变为"运动健将"。

3.3 癌细胞与ECs的互作促进膀胱癌进展
CellChat分析揭示NMIBC中ECs通过HSPG2-ITGB1和HMGB1-SDC1互作引导肿瘤迁移，而MIBC中PDGFD-PDGFRβ和ANGPT2-整合素通路主导血管重塑。

3.4 ADAM10⁺内皮亚型在MIBC中的富集
轨迹分析发现ADAM10⁺ ECs位于分化终点，伴随FLT1表达动态变化，这些细胞像"终极改造者"促进血管成熟。

3.5 内皮配体-肿瘤靶基因互作机制
NicheNet预测NMIBC中ECs通过CXCL12-CCL2/CXCL8调控肿瘤迁移，而MIBC中ADAM10⁺ ECs通过Wnt/CTNNB1通路促进侵袭，mIF验证其与不良预后的关联。

这项研究首次系统描绘了膀胱癌进展过程中内皮细胞的"身份转变"：从NMIBC阶段的"代谢活跃型"到MIBC阶段的"血管重塑专家"。ADAM10⁺ ECs的发现尤为关键，它们像潜伏在TME中的"特洛伊木马"，通过调控Wnt信号和血管重构为肿瘤侵袭开辟道路。临床关联分析显示，这些细胞可作为预后标志物，其分子特征为开发阶段特异性抗血管疗法提供了精确靶点。未来针对NMIBC可设计HMGB1/CXCL12抑制剂阻断早期扩散，而对MIBC则需开发ADAM10或CTNNB1靶向药物瓦解血管屏障。该研究不仅填补了膀胱癌血管生物学机制的认知空白，更为实现"精准血管干预"提供了理论框架。