探寻皮脂腺肿瘤 DNA 错配修复缺陷根源：MLH1甲基化与胚系突变的关键作用

为探究皮脂腺肿瘤（sebaceous neoplasia）中 DNA 错配修复（MMR）缺陷的成因，研究人员开展了相关研究。结果发现，排除林奇综合征（Lynch syndrome）后，双等位体体细胞 MLH1突变和胚系 MLH1表观突变是 MMR 缺陷的主要原因，且与结直肠癌等不同，体细胞 MLH1高甲基化并非常见因素。这为相关疾病诊断和风险评估提供重要依据。

　　在人体的微观世界里，皮肤肿瘤中的皮脂腺肿瘤一直是医学研究的重点对象。约 30% 的皮脂腺肿瘤存在 DNA 错配修复（MMR）缺陷，这一现象与多种癌症的发生密切相关。然而，究竟是什么导致了这种缺陷，一直是困扰医学界的难题。在结直肠癌（CRCs）和子宫内膜癌（ECs）中，肿瘤 MMR 缺陷主要由体细胞 MLH₁高甲基化引起，但在皮脂腺肿瘤中，其成因却尚不明确。为了解开这一谜团，来自澳大利亚墨尔本大学等多个机构的研究人员展开了深入研究，该研究成果发表在《Familial Cancer》上。

研究人员旨在确定皮脂腺肿瘤中 MLH₁/PMS₂缺陷（MLH₁/PMS₂-deficiency，指 MLH₁和 PMS₂蛋白表达缺失，表明 MLH₁基因存在缺陷）的潜在机制，明确导致 MLH₁失活的胚系和体细胞机制频率，从而改进林奇综合征的分诊方法，避免对皮脂腺肿瘤患者进行不必要的检测和诊断延误。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：从私人病理诊所、澳大利亚各地的家庭癌症诊所和澳大利亚结肠直肠癌家庭登记处（ACCFR）招募患有皮脂腺肿瘤的参与者。对所有参与者的皮脂腺肿瘤进行免疫组化（IHC）检测，以确定 MMR 蛋白的表达情况。对血液来源的 DNA 样本进行多基因 panel 测序，检测 MMR 基因的胚系变异；对部分皮脂腺肿瘤组织和匹配的血液来源 DNA 样本进行肿瘤测序，分析体细胞突变情况；还对非林奇综合征病例的皮脂腺肿瘤组织 DNA 和血液来源 DNA 进行 MLH₁启动子甲基化检测 。

研究结果如下：

• 参与者特征：28 名参与者中，男性 19 名（68%），女性 9 名（32%），诊断时平均年龄 62.4 岁。皮脂腺肿瘤类型包括皮脂腺癌（14%）、皮脂腺腺瘤（72%）和皮脂腺瘤（14%），多数位于头颈部（64%）。
• 基因检测结果：28 名参与者中，11 名检测到 MLH₁基因的胚系致病变异，这些被归类为致病性 / 可能致病性变异，该 11 例被排除进一步分子检测。
• 甲基化检测结果：在剩余 17 例无胚系 MLH₁致病变异的病例中，10 例有皮脂腺肿瘤组织 DNA 可用于检测。其中 2 例 MLH₁甲基化阳性，经血液检测证实为胚系 MLH₁表观突变，而非体细胞 MLH₁高甲基化。另外 8 例体细胞 MLH₁甲基化阴性病例，血液检测也未发现胚系 MLH₁表观突变。
• 肿瘤测序结果：对 7 例皮脂腺肿瘤样本进行肿瘤测序，发现 4 例存在双等位体体细胞 MLH₁突变。1 例样本虽进行了所有检测，但未发现任何已知的导致 MLH₁/PMS₂缺陷的原因，其病因不明。

研究结论和讨论部分指出，在排除林奇综合征病例后，双等位体体细胞 MLH₁突变是皮脂腺肿瘤中 MLH₁/PMS₂缺陷的主要原因，其次是胚系 MLH₁表观突变。与结直肠癌和子宫内膜癌不同，本研究未检测到体细胞 MLH₁高甲基化，表明其并非皮脂腺肿瘤中 MLH₁/PMS₂缺陷的常见原因。这一发现意义重大，它强调了对 MLH₁/PMS₂缺陷的皮脂腺肿瘤患者进行胚系和肿瘤检测的重要性。通过明确潜在机制，有助于制定更精准的检测策略，如先进行胚系 MMR 基因检测和 MLH₁表观突变检测，对于无胚系突变的患者再进行肿瘤检测，从而准确诊断，评估家族癌症风险，为临床治疗和预防提供有力依据 。同时，研究也存在局限性，部分病例因病变组织小、DNA 量不足无法完成检测，未来还需更大样本量研究进一步验证这些结果 。