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这篇综述聚焦头孢地尔（Cefiderocol），探讨其在治疗多药耐药（MDR）革兰氏阴性菌感染中的作用。通过临床试验和真实世界数据，分析其疗效、耐药性、单药 / 联合治疗效果及经验性治疗潜力，为合理使用头孢地尔提供重要参考。
引言
头孢地尔是一种新型铁载体头孢菌素，因其对多药耐药（MDR）革兰氏阴性病原体具有强大活性而备受关注。在全球抗菌药物耐药性日益严重的背景下，头孢地尔为治疗由耐碳青霉烯类微生物引起的感染提供了有前景的选择，这些微生物包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）。本文将探讨头孢地尔的疗效、耐药性发展、异质性耐药、单药或联合治疗的应用，以及其在经验性治疗方案中的作用，并通过讨论临床试验和真实世界证据，评估其在抗生素治疗方案中的未来地位。
临床试验数据
头孢地尔独特的作用机制在于其能够利用细菌的铁摄取系统。作为铁载体头孢菌素，它可以螯合铁，通过铁转运通道穿透细菌外膜。进入周质空间后，头孢地尔与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细菌细胞壁的合成，这一点与其他 β - 内酰胺类抗生素相似。它对 PBP3 具有高亲和力，并且能够绕过外排泵，抵抗大多数 β - 内酰胺酶（包括金属 β - 内酰胺酶）的酶促降解，这些特性使其具有广谱抗菌活性。
头孢地尔在体外对耐碳青霉烯类革兰氏阴性病原体表现出强大的活性，包括肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。重要的是，它对产生丝氨酸 β - 内酰胺酶（如 KPC、OXA - 48）和金属 β - 内酰胺酶（如 NDM、VIM、IMP）的细菌也保持活性。
有三项不同的试验探究了头孢地尔在治疗由 MDR 病原体引起的严重感染中的作用：
- APEKS - cUTI 试验：这是一项 III 期试验，比较了头孢地尔与亚胺培南 - 西司他丁治疗复杂尿路感染（cUTIs）的效果。头孢地尔的微生物根除率显著高于亚胺培南 - 西司他丁（72.6% 对 54.6%），临床治愈率也更优，该试验突出了头孢地尔对多药耐药大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的疗效。
- CREDIBLE - CR 试验：评估了头孢地尔在由耐碳青霉烯类病原体引起的严重感染患者中的疗效。试验涵盖了血流感染（BSIs）、医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）和复杂尿路感染（cUTIs）患者。在 cUTIs 和肺炎方面，头孢地尔在微生物根除率和临床结果上与最佳可用疗法（BAT）相当，但头孢地尔组的全因死亡率在数值上更高（34% 对 18%）。事后分析发现，头孢地尔组中鲍曼不动杆菌感染的比例较高，这可能是导致死亡率差异的原因。
- APEKS - NP 试验：评价了头孢地尔在医院获得性肺炎（HAP、VAP 或医疗保健相关肺炎）患者中的疗效。头孢地尔在 28 天全因死亡率方面与美罗培南相当（21% 对 20%）。亚组分析显示其对耐碳青霉烯类革兰氏阴性病原体有强大活性，进一步支持了头孢地尔在治疗危及生命的 MDR 感染中的作用。
在这些研究中，头孢地尔通常耐受性良好，安全性与其他 β - 内酰胺类药物相当。常见的不良反应包括腹泻、输液部位反应和肝酶升高。然而，CREDIBLE - CR 试验中观察到的较高死亡率引发了对其在严重感染中疗效的担忧，不过目前尚未确定头孢地尔与死亡率增加之间的明确因果关系。
真实世界经验：扩展证据
除了临床试验，真实世界经验也为头孢地尔的有效性提供了进一步见解。病例系列和观察性研究报道了头孢地尔在治疗由高度耐药病原体引起的各种感染（如肺炎、血流感染和腹腔内感染）患者中取得的成功结果，凸显了其在治疗选择有限的患者中满足未被满足的医疗需求的潜力。
真实世界数据也揭示了头孢地尔的安全性。总体而言，该药物耐受性良好，安全性与临床试验中观察到的相似。但一些研究报告称，接受头孢地尔治疗的患者，尤其是严重鲍曼不动杆菌感染患者，死亡率有所增加。这一发现引发了对在这一特定患者群体中优化使用头孢地尔的担忧，并促使进一步研究以明确其在鲍曼不动杆菌感染治疗中的作用。
基于现有证据，头孢地尔在治疗由多药耐药革兰氏阴性菌引起的严重感染方面已显示出临床疗效。其独特的作用机制使其能够克服多种耐药机制，为治疗选择有限的患者提供了有价值的选择。然而，在解读临床疗效数据时，需要仔细考虑几个因素。首先，支持头孢地尔获批的临床试验旨在证明其与 BAT 的非劣效性，这意味着它不一定优于其他可用治疗方法，只是疗效相当。其次，关于头孢地尔的真实世界证据仍然有限，需要进一步研究以充分了解其在各种临床环境中的有效性。第三，头孢地尔耐药性的出现是一个潜在问题，尽管它对许多多药耐药病原体有活性，但耐药机制的发展可能会限制其长期有效性。因此，谨慎使用头孢地尔并实施抗菌药物管理计划对于维持其活性至关重要。
耐药性机制
尽管头孢地尔有效，但临床和体外研究均已报道了对它的耐药性，耐药机制包括：
- 铁转运系统突变：铁载体受体蛋白（如 CirA、Fiu）的改变会减少头孢地尔进入细菌细胞的摄取量。
- 外排泵过表达：外排泵（如铜绿假单胞菌中的 MexAB - OprM）活性增加，可将头孢地尔排出细菌细胞，降低细胞内药物浓度。
- β - 内酰胺酶活性：虽然头孢地尔能抵抗大多数 β - 内酰胺酶的降解，但某些金属 β - 内酰胺酶（如 NDM - 5）和丝氨酸碳青霉烯酶的变体可能会部分水解头孢地尔。
- 孔蛋白缺失：鲍曼不动杆菌中 OmpA 等孔蛋白的下调会进一步损害头孢地尔的摄取。
耐药性的出现强调了在使用头孢地尔，尤其是在 MDR 病原体流行率高的环境中，需要进行仔细的管理和监测。
异质性耐药
异质性耐药是指在同一细菌分离株中同时存在敏感和耐药的亚群，这一现象在头孢地尔的研究中已有记载，常见于鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。异质性耐药给临床带来了挑战，因为常规药敏试验可能无法检测到，这可能导致尽管初始药敏结果显示敏感，但治疗仍失败。目前，对头孢地尔异质性耐药的潜在机制尚未完全理解，但认为与铁摄取系统和外排泵的动态变化有关。应对异质性耐药的策略包括优化头孢地尔的给药方案，以及与辅助抗生素联合使用。
头孢地尔异质性耐药的潜在机制包括铁转运基因的突变、外排泵的作用、靶位点的修饰以及细菌群体的表型异质性。异质性耐药具有重要的临床意义，它可能导致治疗失败、促进完全耐药的发展，并使药敏试验结果的解释变得复杂，因为标准方法可能无法检测到低水平的耐药。检测头孢地尔的异质性耐药具有挑战性，标准药敏试验方法（如肉汤微量稀释法和纸片扩散法）可能无法检测到，可能需要更敏感的方法，如群体分析谱（PAP）。
多种因素可导致头孢地尔异质性耐药的发生，包括抗生素暴露、细菌种类、感染部位和患者因素等。减轻头孢地尔异质性耐药风险的策略包括谨慎使用药物、联合治疗、优化给药剂量和疗程以及采取严格的感染控制措施。然而，要完全理解头孢地尔异质性耐药的机制和临床意义，还需要进一步研究，包括调查其在不同临床环境中的流行率、导致其发展的因素以及减轻其影响的最佳策略。
单药治疗与联合治疗
头孢地尔作为单药治疗还是联合治疗的作用是当前研究的热点。临床试验（如 APEKS - cUTI 和 APEKS - NP 试验）已证明头孢地尔作为单药治疗 cUTIs 和医院获得性肺炎的疗效，其对耐碳青霉烯类病原体的强大体外活性支持其作为单一药物使用。然而，单药治疗对某些病原体（如鲍曼不动杆菌）可能效果较差。
联合治疗方案可以通过针对多种耐药机制来提高疗效。例如，头孢地尔与黏菌素或替加环素联合使用，对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌具有协同作用。此外，联合治疗可能降低耐药性的出现风险，特别是在细菌接种量高的情况下。但联合治疗的临床证据有限，其益处必须与增加的毒性和药物相互作用风险相权衡。
单药治疗头孢地尔具有一些潜在优势，如简化治疗方案，降低药物相互作用和多种抗生素相关不良反应的风险，减少耐药性发展的选择压力。然而，单药治疗也存在局限性，在严重感染或免疫系统受损的患者中，头孢地尔可能无法在所有感染部位达到足够的浓度，此时联合治疗可能是必要的，以增强杀菌效果并改善临床结果。
联合治疗（如与磷霉素联合）已被探索作为增强头孢地尔对 MDR 革兰氏阴性菌活性的策略，其理论基础是协同或相加效应，有望提高细菌根除率和临床反应率。但联合治疗也有潜在风险，包括增加药物相互作用和不良反应的可能性，以及耐药性发展的风险。此外，最佳的抗生素组合和治疗疗程并不总是明确的，需要进一步研究来确定最佳方法。
目前关于头孢地尔单药治疗与联合治疗的临床证据并不一致。一些研究表明，头孢地尔单药治疗对由 MDR 革兰氏阴性菌引起的严重感染有效，尤其是在感染较轻或非危重患者中。但其他研究报道，对于由高度耐药病原体（如鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌）引起的严重感染，联合治疗可能是必要的，以改善临床结果并降低治疗失败的风险。使用头孢地尔进行单药治疗还是联合治疗的决策，应基于感染的严重程度、病原体的敏感性、患者的临床状况以及其他治疗选择的可用性等因素。一般来说，单药治疗可能适用于由敏感病原体引起的较轻感染患者，而联合治疗可能适用于由高度耐药病原体引起的严重感染患者，尤其是危重或免疫系统受损的患者。然而，要确定头孢地尔的最佳使用方式，特别是单药治疗与联合治疗的选择，还需要进一步研究，临床试验应评估不同治疗策略在各种患者群体和感染类型中的疗效和安全性，并研究头孢地尔与其他抗生素联合使用的协同或相加效应。
头孢地尔作为经验性治疗
鉴于头孢地尔对 MDR 革兰氏阴性病原体的广谱活性，它是危重症患者中耐药感染高风险人群经验性治疗的有吸引力的选择。其优势在于对耐碳青霉烯类病原体的强大活性和对 β - 内酰胺酶的稳定性，使其成为败血症、HAP / VAP 和其他危及生命感染的有价值的经验性治疗选择。然而，它对革兰氏阳性病原体和厌氧菌的活性有限，这就需要在经验性治疗方案中添加万古霉素或甲硝唑等药物。此外，头孢地尔的高成本可能限制其在某些医疗环境中的使用。
经验性使用头孢地尔应遵循当地的耐药模式，并在抗菌药物管理计划的指导下进行，以确保在高风险患者中合理使用。一旦获得药敏数据，应及时降阶梯使用窄谱抗菌药物。在多药耐药革兰氏阴性菌威胁日益增加的情况下，探索新型抗菌药物（如头孢地尔）用于经验性治疗至关重要。但使用头孢地尔作为经验性治疗也存在一些挑战和需要考虑的因素。首先，其广谱活性如果滥用可能会导致耐药性的发展，因此实施抗菌药物管理计划以确保其合理使用并降低耐药风险至关重要。其次，头孢地尔的成本效益需要仔细评估，尤其是在资源有限的环境中。第三，作为经验性治疗的最佳给药剂量和疗程尚未完全确定，需要进一步研究不同患者群体和感染类型的最佳方案。最后，对头孢地尔作为经验性治疗的临床数据解读具有挑战性，许多研究评估的是其在已知 MDR 革兰氏阴性菌感染患者中的挽救治疗作用，将这些数据外推到经验性治疗环境时需要谨慎考虑。
目前关于头孢地尔作为经验性治疗的临床证据仍在不断发展。一些研究表明，对于严重感染且有 MDR 革兰氏阴性菌感染风险因素的患者，头孢地尔可能是有价值的经验性治疗选择。例如，一项回顾性研究发现，头孢地尔在治疗呼吸机相关性肺炎且有 MDR 革兰氏阴性菌感染风险因素的患者中，与良好的临床结果和较低的耐药性发展率相关。但其他研究结果不一，如一项随机对照试验比较了头孢地尔与高剂量美罗培南作为医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的经验性治疗，发现两组临床治愈率无显著差异。因此，需要进一步研究来确定头孢地尔作为经验性治疗的作用，临床试验应评估其在各种患者群体和感染类型中的疗效和安全性。此外，开发快速诊断 MDR 革兰氏阴性菌的检测方法，有助于指导头孢地尔的经验性使用，实现及时降阶梯治疗，降低耐药性发展风险并减少治疗成本。
未来展望和研究方向
头孢地尔是对抗抗菌药物耐药性的重要进展，但仍有一些未解决的问题：
- 联合治疗的最佳使用：需要更多临床试验来确定联合治疗方案在增强头孢地尔疗效和预防耐药性方面的作用。
- 耐药性监测：持续监测耐药模式对于指导头孢地尔的临床使用至关重要。
- 治疗指导的生物标志物：确定预测头孢地尔疗效的生物标志物（如铁载体受体表达），可以改善患者选择和治疗结果。
- 真实世界数据：需要进行上市后研究，以评估头孢地尔在不同临床环境（包括资源有限的环境）中的表现。
结论
头孢地尔是一种有前景的抗生素，对 MDR 革兰氏阴性病原体具有强大活性，是抗菌药物库中的宝贵补充。它在治疗 cUTIs 和医院获得性肺炎方面的疗效已得到充分证实，但在鲍曼不动杆菌感染中的作用以及耐药性的出现仍存在挑战。使用头孢地尔进行单药治疗还是联合治疗的决策，应根据病原体敏感性、感染接种量、临床严重程度和当地流行病学来指导。虽然头孢地尔有潜力作为有效的经验性治疗药物，但谨慎的管理和进一步研究对于最大化其治疗益处和确保其长期疗效至关重要。
