综述：哺乳动物出生与冬眠苏醒：甲状腺激素，代谢转变的共同调节因子？

这篇综述聚焦于甲状腺激素（THs）在哺乳动物出生和冬眠苏醒过程中的作用。通过对比两者代谢转变时 THs 的水平和动力学变化，发现 THs 在其中起关键但并非唯一作用，其在不同过程中的调节机制存在差异，为相关研究提供了重要参考。

　　### 引言
在自然界中，哺乳动物的冬眠苏醒和新生命的诞生是两个充满奥秘的过程。冬眠的动物在漫长的冬季进入一种代谢减缓、体温降低的状态，当春天来临时，它们会从这种 “沉睡” 中苏醒，重新恢复活力；而新生儿在出生的那一刻，也面临着从依赖母体的环境过渡到独立生存的巨大挑战，需要迅速调整自身的生理状态。这两个看似毫无关联的事件，却在生理现象和代谢变化上有着惊人的相似之处。

冬眠和蛰伏是温带动物应对恶劣环境和避免被捕食的生存策略，在冬眠期间，动物的代谢率（MR）、体温（T_b）和身体活动都会显著降低。当动物苏醒时，代谢功能迅速恢复，体温升高，进入活跃状态。新生儿在出生时同样面临代谢的变化，胎儿在子宫内生长时，所处的环境氧气分压（pO₂）较低，代谢率相对较低，出生后则需要快速提升代谢率，以适应新的环境。

甲状腺激素（THs）一直以来都被认为是代谢活动的关键调节因子，它由甲状腺分泌，受到下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴（HPT 轴）的调控。THs 在哺乳动物出生和冬眠苏醒过程中的作用备受关注，本综述旨在深入探讨 THs 在这两个过程中的浓度动态变化及其在代谢转变中的作用。

材料和方法

为了全面了解 THs 在哺乳动物出生和冬眠苏醒过程中的变化，研究人员进行了广泛的文献综述。通过在 PubMed Central 数据库中使用一系列相关搜索词，如 “thyroid hormones and birth”“thyroid hormone axis and arousal from hibernation” 等，收集了相关的研究文献。同时，还手动查阅了所收集研究的参考文献，以确保尽可能全面地涵盖相关信息。

在筛选文献时，只纳入了那些包含哺乳动物新生儿出生时和冬眠动物苏醒时血清中促甲状腺激素释放激素（TRH）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺素（T₄）、三碘甲状腺原氨酸（T₃）和反三碘甲状腺原氨酸（rT₃）浓度变化信息的英文全文文献。对于那些仅包含单一测量绝对值的文献，由于无法评估其浓度动态变化，因此被排除在外。

结果

1. 数据来源的一般特征：纳入的研究主要测量了总 T₄、游离 T₄、总 T₃和游离 T₃的浓度，部分研究仅测定了总 T₄和总 T₃的浓度。在测量血清中 TRH、TSH、T₄、T₃和 rT₃水平时，使用了多种方法，其中放射免疫分析法（RIA）应用最为广泛，此外还有电化学发光免疫分析法、生物测定法等。

研究中冬眠动物的样本数量通常少于新生儿。关于冬眠苏醒的研究发表时间跨度为 1968 年至 2018 年，而哺乳动物出生的研究发表时间跨度为 1958 年至 2022 年。有关出生时 TRH、TSH、T₄、T₃和 rT₃动态变化的文献数量多于冬眠动物苏醒时的相关文献。由于测量最终苏醒过程中 TH 水平的研究较少，因此扩大了 TH 测量时间范围，将冬眠季节结束时的数据也纳入分析。

2. 哺乳动物冬眠苏醒时甲状腺激素浓度的动态变化：对多种冬眠哺乳动物（如熊、仓鼠、松鼠等）的研究发现，苏醒时 TRH 水平在土拨鼠中降低；TSH 浓度在金黄地鼠中无显著变化；T₄和 T₃水平在冬眠结束和苏醒时有的升高，有的保持不变；rT₃水平在黑熊中苏醒时升高。不同物种、性别和个体之间，TH 动态变化的起始时间、变化程度和速度存在差异。
   
   
3. 哺乳动物新生儿出生时甲状腺激素浓度的动态变化
   
   
   • 人类新生儿：研究通常将脐带血中的甲状腺激素浓度与出生后不同时间点（如每小时或每天）的浓度进行比较。出生时，血浆 TRH 水平迅速升高，在 30 分钟内达到峰值，随后在 24 小时后恢复正常。多项研究表明，出生时 TSH 值升高，T₄和 T₃水平也大多升高，部分研究中其水平在出生后保持在正常甲状腺范围内或较低水平。rT₃水平在出生后有的升高，有的保持不变，有的降低。甲状腺激素水平的变化程度受到多种因素影响，包括胎龄、性别、分娩方式、种族以及采血地点和时间等。
   • 非人类哺乳动物：对大鼠、小牛、马驹、羔羊等非人类哺乳动物的研究发现，出生后 TRH 浓度在大鼠中升高，TSH 浓度在多个物种中升高。T₄和 T₃水平大多升高，少数保持不变或降低。rT₃水平在不同物种中表现出升高、不变或降低的情况。不同物种、品种、胎龄、出生体重、性别以及个体之间，甲状腺激素水平的变化存在差异。
   
   

讨论

1. 觉醒和出生时外周甲状腺激素浓度的动态变化
   
   
   • 哺乳动物冬眠苏醒时的不一致发现：冬眠苏醒意味着代谢和产热活动的急剧变化，以及先前减缓的生理功能的重新启动。早期的甲状腺切除研究表明，甲状腺对于冬眠动物苏醒至关重要，缺乏甲状腺会阻止这一过程。一些冬眠哺乳动物的甲状腺在冬眠期间形态会发生变化，在苏醒前甲状腺摄取 I - 131 增加，表明甲状腺在苏醒前就开始产生 THs。然而，目前收集到的关于哺乳动物冬眠苏醒时血浆 TRH、TSH 和 TH 浓度的数据存在差异，没有明显的血清 TH 浓度变化趋势，测量结果也不易重复，有时甚至相互矛盾。这可能是由于不同冬眠动物的代谢降低程度不同，有些物种依靠脂肪提供能量，有些则依靠食物储备，而且它们的冬眠模式也各不相同，这些差异会导致内分泌等方面的不同变化，从而影响 TH 浓度的测量结果。
   • 哺乳动物出生时的 “生理性甲状腺功能亢进” 瞬态：哺乳动物出生时从依赖母体的子宫内生活过渡到自主的子宫外生活，这一过程涉及代谢和产热活动的适应以及多种生理功能的启动。THs 在产前就对胎儿的发育起到重要作用，如促进胎儿肺和心肌的成熟。收集到的数据显示，人类和非冬眠哺乳动物新生儿出生后，TSH、T₄和 T₃浓度升高，呈现出 “生理性甲状腺功能亢进” 的瞬态，且 TH 波动和升高比冬眠苏醒过程更为明显，这是新生儿适应宫外生活的众多内分泌准备之一。
   • 出生时不同成熟度的影响：哺乳动物新生儿出生时的成熟度差异很大，分为早成性和晚成性新生儿。早成性新生儿如有蹄类动物、海豚等，发育相对较快，能够独立生存；晚成性新生儿如大鼠和食肉动物等，则需要父母的照顾。人类新生儿虽然属于灵长类，但在功能上属于晚成性，出生时依赖照顾者生存。早成性新生儿通常器官发育更完善，能更好地适应宫外环境，但目前尚不清楚这是否意味着其内分泌准备有所不同，比如围产期甲状腺功能亢进状态是否更明显。
   
   
2. 觉醒和出生时外周甲状腺激素活性的调节
   
   
   • 血液中生物利用度的比较调节：THs 参与哺乳动物出生和冬眠苏醒的适应过程，理论上在过渡时期激素浓度应增加。然而，血浆浓度分析只能反映循环中 THs 的瞬时状态，不能体现其变化的动态过程。血清蛋白可以结合大部分 THs，当体温（T_b）降低时，血清对 THs 的结合亲和力增加，而 T_b升高则会降低结合亲和力，使游离 T₄和 T₃血清浓度升高，从而在不需要甲状腺更活跃的情况下增加 THs 的量。这种机制在冬眠动物和哺乳动物新生儿中都存在，血清蛋白就像 THs 的储存库，根据环境刺激快速释放 THs，自由循环的 THs 则能满足代谢快速波动的需求。
   • 靶组织中生物利用度的比较调节：THs 在靶组织中的生物利用度与测量的血浆游离水平可能存在很大差异，这取决于细胞膜转运蛋白的表达，这些转运蛋白允许 T₄和 T₃进入细胞。目前尚不清楚效应器官的细胞在觉醒或出生过程中是否能根据需求对 TH 摄取敏感化，比如通过快速上调 TH 膜转运蛋白的翻译。在细胞内，T₃是 THs 中生物活性最强的形式，通常由 T₄通过脱碘酶（D2）转化而来。当细胞核内存在 T₃受体时，T₃可以作为转录因子发挥作用。例如，新生仔猪肝脏中 5' - 单脱碘酶的活性在出生后 3 天内增加，同时血清 T₃水平也升高；活跃的冬眠动物肝脏中核 T₃受体浓度高于休眠状态的动物。因此，测量循环中 TH 浓度不足以准确反映其在靶组织中的生物利用度和触发的效应，目前建议使用一些指标，如促甲状腺素 - T₄抵抗指数（TT4RI）等，来更准确地反映 TH 的生物利用度。
   
   
3. 甲状腺激素在觉醒和出生时的代谢作用
   
   
   • 典型效应器官：THs 的效应器官包括肺、心脏、肝脏、脂肪组织（尤其是棕色脂肪组织，BAT）和中枢神经系统。在 BAT 中，THs 通过激活线粒体中的解偶联蛋白，刺激非颤抖性产热，产生热量来稳定体温；在肝脏中，THs 促进脂肪分解和糖异生等分解代谢过程，为机体提供能量底物；在心脏和肺中，THs 增加儿茶酚胺受体的数量，上调心率和呼吸频率，并促进出生时肺液的吸收；在中枢神经系统中，THs 对新生儿的神经元发育至关重要，在冬眠动物中也与神经元活动相关，例如在冬眠地松鼠的下丘脑局部注入 T₃可以逆转冬眠诱导的厌食。
   • 与其他内分泌因素的协同作用：TH 轴并非单独触发这些生理变化，它与交感神经系统等其他内分泌因素密切相关，形成一个协同网络。在冬眠动物苏醒和新生儿出生时，除了 TSH 和 THs 的激增外，皮质醇和儿茶酚胺等激素的活性也会大幅提升。例如，出生时的应激会使儿茶酚胺（尤其是肾上腺素）释放增加，从而刺激更高的 TH 可用性；反之，THs 也能激活交感神经系统。此外，THs 还与其他因素相互作用，如调节新生儿肺部对儿茶酚胺的敏感性，增加肺部 Na⁺ - K⁺ - ATP 酶的数量和活性，促进肺液吸收，但这一过程不仅需要 T₃，还需要皮质醇。因此，TH 生物利用度和作用的调节是一个精细的反馈控制系统，受到多种因素的影响，包括环境因素、内源性节律、胎盘等，在评估 TH 系统时需要综合考虑这些因素。
   
   
4. 冬眠苏醒与出生的区别：TH 轴是调节哺乳动物出生和冬眠苏醒的重要内分泌系统之一，但这两个过程存在根本差异。冬眠苏醒是先前减缓的生理功能的快速重新激活，以应对不利的外部环境；而出生则是新生儿生理独立性的突然开始，是一个内源性的成熟过程。目前尚不清楚出生是否可以被视为从内源性代谢抑制中的首次苏醒，或者冬眠状态是否可以被视为回到产前的子宫内状态。此外，不同类型的冬眠动物（如食物储存型和脂肪储存型）、新生儿出生时的成熟度以及不同的代谢抑制模式（如蛰伏、冬眠、夏眠等）都需要仔细区分。
   
   
5. 方法学限制：对甲状腺在哺乳动物出生和冬眠苏醒中作用的比较分析存在方法学上的限制。一方面，测量觉醒和出生时 TRH、TSH、T₄、T₃和 rT₃动态变化的文献数量差异显著，因此扩大了冬眠苏醒研究的时间范围，但这也导致了研究中采集材料的时间不一致，与出生时精确的采样时间形成对比。另一方面，不同研究中测量血清甲状腺激素浓度的技术方法不同，有些研究测量总 T₄、T₃和游离 T₄、T₃，有些仅测量总 T₄、T₃血清水平，这些差异可能影响比较的质量。
   
   

结论

综合来看，哺乳动物出生和冬眠苏醒过程中，THs 都发挥着关键作用，但两者的甲状腺活动启动方式有所不同。出生时，哺乳动物新生儿的甲状腺大量释放 THs 进入血液，导致短暂的 “生理性甲状腺功能亢进”；而冬眠动物在苏醒时，可通过降低对甲状腺激素结合球蛋白（TBG）的亲和力、存在膜转运蛋白以及激活靶组织中的脱碘酶等方式，重新激活先前沉默的 TH 活性。THs 并非单独控制这两个代谢转变过程，而是在更广泛的内分泌框架内发挥作用，尤其是与儿茶酚胺和糖皮质激素相互关联，并与它们在靶组织中转化为生物活性形式的速率有关。因此，分析靶组织中 TH 的周转率比测量血清水平更能准确反映 TH 的作用。这一研究为进一步理解哺乳动物的生理适应机制以及相关医学问题提供了重要线索，但仍有许多未知等待探索，未来的研究需要更全面地考虑各种因素，深入揭示 THs 在这些过程中的奥秘。