综述：孕中期软指标是否仍有提及价值？

这篇综述探讨了孕中期软指标在筛查 21 三体综合征中的作用。尽管无创产前检测（NIPT）广泛应用，但软指标评估仍存争议。文章介绍了常见软指标，分析其对 21 三体综合征风险计算的影响，探讨与其他染色体或结构异常的关联，为临床应用提供参考。

　　

孕中期软指标在产前筛查中的现状与争议

在过去几十年里，21 三体综合征的产前筛查发生了巨大变化。早期主要依据孕妇年龄进行筛查，检测率仅约 30% ，假阳性率却高达 5%。随后生化方法如三联、四联检测以及孕中期软指标筛查逐渐普及。进入新千年，孕早期联合筛查（cFTS）成为标准，如今许多国家又被无创产前检测（cell-free DNA，cfDNA）所取代，cfDNA 筛查检测率可达 98% 左右，假阳性率低于 0.1%。

然而，即便有了 cfDNA 筛查，孕中期软指标仍在评估中，这使得人们对其如何影响 21 三体综合征风险感到困惑，尤其是在已经进行过 cfDNA 筛查等早期检测之后。本综述旨在梳理孕中期常用软指标，阐释其在 21 三体综合征风险计算中的应用，并探讨其与其他染色体或结构异常的关系，重点关注致病性拷贝数变异（copy number variants，CNV），这类变异常见但难以用 cfDNA 或标准核型分析检测出来。

孕中期常见软指标概述

通过对多项研究的荟萃分析发现，21 三体综合征胎儿中，至少有一个软指标的情况占 69.1%，而在正常胎儿群体中，这一比例为 11.9%。还有研究报道，孕中期软指标的检测率高达 91%。下面介绍 9 种最常用的软指标及其对 21 三体综合征风险计算的影响：

1. 心室内强回声光斑（Intracardiac echogenic focus，ICEF）：指心室腔内的高回声点，回声高于邻近骨骼。其发病机制不明，并非心脏结构或功能异常，且在不同种族胎儿中的发生率不同，亚洲胎儿中可达 30%，中东和非裔美国胎儿中为 6.7 - 6.9%，西班牙裔和白种人胎儿中为 3.3 - 3.4%。通常为单侧，多位于左心室，也可为双侧或仅在右侧。研究显示，21 三体综合征胎儿中 24.4% 存在心室内强回声光斑，正常胎儿中为 3.9%。美国妇产科医师学会（ACOG）和母胎医学学会（SMFM）建议，排除 21 三体综合征后，无需进一步检查，将其视为正常变异，也无需进行胎儿超声心动图、随访超声或产后评估。
2. 脑室扩张（Ventriculomegaly）：21 三体综合征胎儿中常见的是轻度脑室扩张，多数研究将脑室大小 10mm 及以上或 10 - 15mm 定义为筛查 21 三体综合征的指标，测量时需遵循国际妇产超声学会（ISUOG）的规则。21 三体综合征胎儿中脑室扩张发生率为 7.5%，正常胎儿中为 0.2%。排除 21 三体综合征后，ACOG 和 SMFM 建议进行详细的解剖学检查、遗传咨询、包括微阵列分析在内的侵入性检测、孕晚期重复超声检查和胎儿磁共振成像（MRI），同时要考虑感染因素，尤其是巨细胞病毒感染。
3. 颈项褶增厚（Enlarged nuchal fold）：测量时需在头部标准轴位视图下进行，包括透明隔腔、丘脑和小脑，阈值为 6mm。21 三体综合征胎儿中 26.0% 存在颈项褶增厚，正常胎儿中为 1%。排除 21 三体综合征后，ACOG 和 SMFM 建议进行详细解剖扫描和遗传咨询，若无其他异常，无需进一步检查。若颈项褶严重增厚或呈囊性，需考虑其他遗传疾病，如特纳综合征或努南综合征，但通常还会伴有其他胎儿异常表现。
4. 肠管强回声（Hyperechogenic bowel，HB）：当肠管回声等于或大于邻近骨骼时被定义为肠管强回声，评估时可尽量降低增益，若骨骼消失时肠管仍可见，则为肠管强回声。21 三体综合征胎儿中其发生率为 16.7%，正常胎儿中为 1.1%。除 21 三体综合征外，还可能与囊性纤维化、先天性感染、羊膜腔内出血有关。由于肠管强回声与胎儿生长受限有关，ACOG 和 SMFM 建议进行随访超声监测胎儿生长。同时，要注意技术因素可能导致假阳性，如超声频率和增益设置，若羊水中发现强回声颗粒物质，则增加了肠管强回声由羊膜腔内出血引起的可能性。
5. 轻度肾盂积水（Mild hydronephrosis）：在肾脏横断面测量肾盂，孕中期前后径应小于 4mm，4 - 7mm 被定义为轻度肾盂积水。21 三体综合征胎儿中 13.9% 存在轻度肾盂积水，正常胎儿中为 1.7%。排除 21 三体综合征后，ACOG 和 SMFM 建议在孕晚期重复超声检查，评估产后干预和随访的必要性。研究发现，产前肾盂积水程度越重，产后肾脏病变风险越高。
6. 股骨和肱骨短（Short femur and humerus）：一般将长度处于或低于第 5 百分位数视为 21 三体综合征的标志物，不同研究使用的阈值有所差异。21 三体综合征胎儿中股骨短的发生率为 27.7%，肱骨短为 30.3%，正常胎儿中分别为 6.4% 和 4.6%。排除 21 三体综合征后，ACOG 和 SMFM 建议在孕晚期再次超声检查评估胎儿生长，同时评估骨骼发育异常和其他遗传疾病的风险。
7. 右锁骨下动脉异常（Aberrant right subclavian artery，ARSA）：其偏离典型主动脉弓分支模式，起源于主动脉弓最后分支，走行于食管后方，可通过彩色多普勒超声在三血管气管（3VT）视图中观察到。21 三体综合征胎儿中 30.7% 存在 ARSA，正常胎儿中为 1.5%。排除 21 三体综合征后，ACOG 和 SMFM 无特殊额外建议。对于孤立性 ARSA 与其他遗传或结构异常的关系存在争议，但当合并其他胎儿异常时，染色体和致病性 CNV 的发生率为 4.5%。此外，即使多数 ARSA 个体无症状，也需告知家长孩子可能出现吞咽困难和呼吸困难。
8. 鼻骨异常（Abnormal nasal bone）：常用的鼻骨测量阈值为 2.5mm，也有其他更复杂的临界值。21 三体综合征胎儿中 59.8% 存在鼻骨异常，正常胎儿中为 2.8%。排除 21 三体综合征后，ACOG 和 SMFM 建议进行详细解剖扫描和遗传咨询，无需进一步检查。有证据表明，孕中期鼻骨缺失会增加致病性 CNV 的风险。

21 三体综合征风险计算方法

21 三体综合征的风险计算基于以下原则：先验风险乘以似然比（根据软指标的有无选择阳性或阴性似然比），后验风险用于检测后咨询。一般以 1:100 的风险阈值定义高风险妊娠。若存在软指标，先验风险乘以阳性似然比；若不存在，则乘以阴性似然比。且不能仅依据单个软指标的似然比计算风险，需纳入所有检查的软指标似然比。例如，若仅发现心室内强回声光斑，而其他软指标均不存在，综合似然比约为 1.0，风险基本不变；若未发现任何软指标，先验风险乘以所有阴性似然比后，后验风险降为原来的十分之一。

其他软指标及相关争议

除上述常见软指标外，还有一些软指标也有研究提及。如头面部的短头畸形、透明隔腔增大、小脑宽度减小等；心脏的心包积液、房室瓣反流等；躯干的髂骨角增宽；四肢的指趾异常；血管方面的脐静脉瘤和脐动脉阻力增加等。但对于单脐动脉（single umbilical artery，SUA）和脉络丛囊肿是否应视为 21 三体综合征的软指标存在争议，目前共识是作为孤立发现时，二者均不增加 21 三体综合征风险，但单脐动脉与致病性 CNV 存在关联。对于单脐动脉胎儿，SMFM 建议从孕 36 周开始每周进行产前监测，因其胎儿生长受限风险增加。

“硬” 指标与软指标的区别

与软指标不同，胎儿水肿、心脏缺陷（尤其是房室间隔缺损）和十二指肠闭锁被视为 “硬” 指标，这些是严重的胎儿异常，出生后需要进一步治疗。由于它们与 21 三体综合征及其他染色体异常密切相关，一旦发现，通常建议进行侵入性检测。

孕中期软指标在孕早期筛查中的情况

仅有少数研究探讨了孕早期筛查时软指标的影响，如心室内强回声光斑、轻度肾盂积水和肠管强回声在 21 三体综合征胎儿和正常胎儿中的发生率有所差异，但证据较弱。相比之下，孕早期已确立的超声指标如颈项透明层厚度、鼻骨、三尖瓣和静脉导管血流等检测率更高，假阳性率更低，因此不建议在孕早期评估这些软指标。

先前筛查后孕中期 21 三体综合征的风险评估

若之前已进行过常见常染色体三体综合征的筛查，其结果应作为孕中期超声评估的先验风险。在 NIPT 时代，cfDNA 检测结果为低风险的胎儿，21 三体综合征的残留风险极低。许多科学学会不建议在 cfDNA 检测结果为低风险后，再依据软指标进行 21 三体综合征的风险评估。

总结

软指标在 21 三体综合征筛查中仍有一定作用，但前提是未进行 cfDNA 筛查。若未发现软指标，风险可降低至十分之一。超声胎儿软指标评估有助于发现 cfDNA 无法充分检测的其他遗传异常，如 CNV，以及胎儿感染等情况，在可预见的未来，软超声指标可能仍具有重要价值。