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为探究 valemetostat 的药代动力学、代谢及排泄情况，研究人员开展了对健康男性参与者的单剂量研究。结果发现其主要经胆汁 / 粪便排泄，主要代谢产物为 CALZ-1809a ，且高度结合血浆蛋白。该研究为 valemetostat 的临床应用提供重要依据。
在癌症治疗的漫漫征程中，非霍奇金淋巴瘤（NHLs）、外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）以及成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤（ATLL）等疾病犹如顽固的 “堡垒”，严重威胁着患者的健康与生命。传统的治疗手段往往难以取得令人满意的效果，因此，寻找更为有效的治疗药物成为医学领域的当务之急。
伐美妥司他甲苯磺酸盐（valemetostat）作为一种新型的口服、选择性增强子 zeste 同源物（EZH）2 和 EZH1 双重抑制剂，逐渐进入了研究人员的视野。EZH2 和 EZH1 作为组蛋白甲基转移酶，能够催化组蛋白 H3 赖氨酸 27（H3K27me3）的三甲基化，而 valemetostat 对它们的双重抑制，可有效抑制 H3K27me3，进而下调参与肿瘤细胞增殖、进展和迁移的基因转录通路，为癌症治疗带来了新的希望。此前研究虽已表明 valemetostat 在临床治疗中展现出一定的活性和安全性，但对于其在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，以及与血浆蛋白的结合情况等关键信息，仍知之甚少。
为了填补这些知识空白，来自 Daiichi Sankyo Co., Ltd 等机构的研究人员开展了一项深入研究。研究人员通过给 8 名健康男性参与者单次口服 200mg 放射性标记的[14C] -valemetostat ，全面探究了其在体内的 ADME 过程，并在体外研究了 valemetostat 与血浆蛋白的结合情况。
研究结果显示，valemetostat 在体内的吸收、代谢和处置过程特征明显。单次口服放射性剂量后，约 95% 的剂量在 360 小时内被回收，其中尿液中回收 15.6%，粪便中回收 79.8% ，表明其主要通过胆汁 / 粪便途径排泄。在尿液和粪便中，未变化的 valemetostat 分别占给药剂量的 10.0% 和 64.9% ，而氧化代谢产物 CALZ-1809a（M4）是主要代谢物，在尿液和粪便中分别占总放射性的 1.14% 和 5.61% 。此外，还鉴定出了其他少量代谢物。
在药代动力学方面，valemetostat 口服后迅速吸收进入体循环，血浆中放射性和未变化的 valemetostat 的Tmax中值均为 2.5 小时。达到Cmax后，血浆浓度通常呈双相下降，总放射性和 valemetostat 的平均t1/2分别为 17.2 小时和 12.7 小时。全血与血浆总放射性的AUCinf比值为 0.54，表明 valemetostat 及其代谢物主要存在于血浆中，与红细胞的结合较少。
体外研究表明，valemetostat 在人血浆中具有高度的蛋白质结合能力，且呈浓度依赖性，对 AAG 的结合亲和力高于 HSA。AAG 作为一种在炎症和疾病（包括 NHLs 等恶性肿瘤）中上调的急性期蛋白，其水平对 valemetostat 的总暴露量有显著影响，但对未结合（游离）valemetostat 的暴露量影响较小。
研究人员在这项研究中用到的主要关键技术方法包括：放射性标记技术，通过给 valemetostat 标记[14C] ，追踪其在体内的吸收、代谢和排泄过程；液闪计数（LSC）技术，用于测定血液、血浆、尿液和粪便样本中的放射性；超高效液相色谱 - 质谱联用（HPLC-MS/MS）技术，用于分析血浆中 valemetostat 和 CALZ-1809a 的浓度，以及对代谢物进行鉴定和定量；体外蛋白结合实验，通过将 valemetostat 与血浆、4% 人血清白蛋白（HSA）和 0.1%α - 1 - 酸性糖蛋白（AAG）孵育，测定其结合百分比和未结合分数。
综上所述，该研究首次全面阐述了 valemetostat 在健康男性体内的 ADME 过程和体外血浆蛋白结合情况。研究表明，valemetostat 口服后吸收迅速，主要经胆汁 / 粪便途径排泄，主要代谢物为 CALZ-1809a ，且高度结合血浆蛋白。这些结果为 valemetostat 的临床应用提供了重要的理论依据，有助于优化其临床给药方案，提高治疗效果，为癌症患者带来更多的希望。同时，该研究也为其他类似药物的研发和研究提供了宝贵的参考，推动了癌症治疗领域的进一步发展。
