《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Cohort-based pan-cancer analysis and experimental studies reveal ISG15 gene as a novel biomarker for prognosis and immunotherapy efficacy prediction
编辑推荐：
当前癌症免疫治疗面临预测难、疗效低等问题。研究人员围绕 ISG15 开展泛癌分析与实验研究。结果显示，ISG15 在多种癌症中高表达，与预后相关且能预测免疫治疗疗效。该研究为癌症治疗决策提供新依据，意义重大。
在癌症研究的领域中，肿瘤微环境和免疫检查点一直是备受关注的焦点。随着医学的发展，免疫治疗成为癌症综合治疗的重要组成部分，像嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法，以及针对程序性死亡蛋白 1（PD-1）/ 程序性死亡配体 1（PD-L1）的靶向治疗等。然而，目前免疫治疗仍面临诸多挑战，比如仅小部分肿瘤对免疫治疗敏感，整体临床疗效较低，而且难以精准预测治疗效果和患者反应。现有的生物标志物，如 PD-L1 和肿瘤突变负荷（TMB），在不同肿瘤类型中的适用性有限，预测结果也不一致 。因此，寻找新的免疫治疗生物标志物迫在眉睫。
为了解决这些问题，来自南京鼓楼医院等机构的研究人员开展了一项关于 ISG15（干扰素刺激基因 15）的研究。该研究通过泛癌生物信息学分析和实验验证，全面评估 ISG15 作为预后生物标志物和免疫治疗反应预测指标的价值。相关研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。
研究人员主要运用了多组学数据分析、单细胞测序分析、免疫组织化学（IHC）和多重免疫荧光（IF）染色等技术方法。多组学数据来自 TCGA、GEO 等公共数据库以及临床队列样本；单细胞测序数据借助 CancerSEA 数据库进行分析；通过对肺癌和胃癌患者的组织样本进行 IHC 和 IF 染色，探究相关蛋白的表达和细胞浸润情况。
研究结果如下：
- ISG15 在泛癌中的表达变化：研究发现，ISG15 在甲状腺癌（THCA）、胃癌（STAD）等多种癌症中显著过表达，仅在肾嫌色细胞癌（KICH）中低表达。通过对基因和蛋白表达的分析，证实了 ISG15 在多数癌症中的高表达。此外，ISG15 的表达与部分癌症的病理阶段相关，并且其表达变化与基因改变有关，如部分癌症中 ISG15 的获得会导致其表达升高，但也存在其他调控机制。
- ISG15 的预后价值：综合多个数据库和队列样本的分析表明，ISG15 的表达与多种癌症的预后显著相关。在大多数癌症类型中，较高的 ISG15 表达往往意味着较差的预后。研究人员还通过构建列线图模型，进一步验证了 ISG15 在预测肾癌（KIRC）和皮肤黑色素瘤（SKCM）患者总生存期（OS）方面的重要作用，该模型具有较高的准确性。
- ISG15 对肿瘤细胞功能状态的影响：基于单细胞测序技术的分析显示，ISG15 与多种肿瘤功能状态显著相关，参与了癌症的生物学进程。例如，在急性髓系白血病（AML）中，ISG15 与细胞分化、炎症、增殖和转移呈正相关；在视网膜母细胞瘤（RB）中，与血管生成和分化相关；在葡萄膜黑色素瘤（UM）中，与 DNA 修复呈负相关。
- ISG15 与肿瘤免疫的相关性：研究表明，ISG15 的表达与肿瘤微环境中的免疫细胞浸润和基质细胞存在关联。在部分癌症中，ISG15 与癌相关成纤维细胞（CAF）浸润呈正相关，在另一些癌症中则呈负相关。同时，ISG15 与多种免疫检查点基因表达呈正相关，尤其是 PD-L1。在胃癌组织中，ISG15、PD-L1 和 M2 样肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAM）浸润之间存在显著正相关，并且通过细胞实验证实了 ISG15 可促进 M2 巨噬细胞极化。
- ISG15 预测免疫治疗反应的潜力：通过对接受不同免疫治疗患者的队列分析，发现高表达 ISG15 的患者对 PD-L1 抑制剂治疗反应较好，对细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）阻断治疗反应较差。在肺癌患者接受抗 PD-1 治疗的研究中也进一步验证了这一结论，表明 ISG15 可作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。
研究结论和讨论部分指出，ISG15 在多种癌症中发挥着致癌作用，通过调节多种机制影响肿瘤进展。虽然此前有研究表明 ISG15 高表达与较好预后相关，与本次研究结果存在矛盾，但这可能与 CAF 浸润水平等因素有关。本研究证实了 ISG15 与肿瘤免疫浸润和免疫治疗疗效的相关性，为将其纳入多参数预测模型提供了依据，有望实现更精准的免疫治疗疗效预测，指导个性化治疗策略的制定。不过，未来还需扩大队列规模、开展前瞻性临床试验，并开发标准化检测方法，进一步验证 ISG15 的临床价值，同时深入研究其与其他免疫检查点的关系。该研究为癌症治疗提供了新的思路和方向，具有重要的临床意义。
