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本文聚焦三阴性乳腺癌（TNBC），综述了 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂（ICIs）在其治疗中的应用进展。介绍了 TNBC 的治疗现状，详细阐述 ICIs 单药、联合化疗及其他治疗的疗效，探讨相关生物标志物，为 TNBC 治疗和研究提供重要参考。
三阴性乳腺癌治疗现状
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、异质性高的癌症，与其他亚型乳腺癌相比，它具有更强的增殖和转移能力，患者预后较差且疾病复发率高，目前对其治疗需求迫切。TNBC 患者的治疗手段包括手术、放疗、化疗、新兴的靶向治疗和免疫治疗。
手术治疗对 TNBC 的局部控制至关重要，是早期 TNBC 局部治疗的必要手段。化疗方面，全身化疗是大多数早期癌症的主要治疗方式，晚期 TNBC 也不例外。研究显示，白蛋白结合型紫杉醇（nab - paclitaxel）与顺铂联合治疗效果较好。2024 年，美国临床肿瘤学会（ASCO）强调了 PD-1/PD-L1 抑制剂的潜力和研究进展，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南指出，包括 TNBC 在内的多种乳腺癌患者需要进行术前新辅助治疗，常用的治疗方案是以紫杉醇为基础的药物联合蒽环类或铂类（TP）药物，但对于新辅助化疗反应不佳的可手术患者，可能需要更改化疗方案。值得注意的是，PD-1 抑制剂已凭借多项试验的良好结果（如病理完全缓解率 PCR 和无事件生存率 EFS 改善）进入临床指南，但它能否为患者生存提供新保障仍需进一步研究。
在靶向治疗中，TNBC 患者中 BRCA1 和 BRCA2 基因突变较为常见，携带这些突变的患者在同源重组修复后，DNA 修复途径受损，对干扰 DNA 修复的药物（如 PARP 抑制剂）更为敏感，因此靶向治疗药物对 TNBC 有一定疗效，但同时也存在毒性增加的问题。目前，对于这类乳腺癌患者使用铂类药物提高疗效的顺序仍存在争议。
免疫治疗包含肿瘤细胞疫苗（CVs）、溶瘤病毒（OVs）、过继细胞转移疗法（ACT）和免疫检查点抑制剂（ICIs）等，其中 ICIs 近年来成为新兴治疗方法。PD-1 分子最早在杂交瘤小鼠 T 细胞中被发现，与细胞凋亡相关，主要存在于活化的 T 细胞、巨噬细胞和 B 淋巴细胞表面；PD-L1 通常位于癌细胞或免疫细胞表面。肿瘤细胞表面的 PD-L1 与细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）表面的 PD-1 结合，会抑制 CTL 激活，促进肿瘤细胞免疫逃逸和肿瘤进展。而阻断 PD-1/PD-L1 结合，可恢复 CTL 的抗肿瘤免疫效应，同时激活的 CD4+ T 细胞也能增强抗肿瘤反应。由于 TNBC 具有较高的肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1 表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量，被认为是免疫原性最强的乳腺癌亚型，PD-1/PD-L1 抑制剂的出现为各阶段 TNBC 患者提供了新的治疗选择，尤其是与传统治疗方式联合使用时，在临床实践和研究中都取得了显著成果。
PD-1/PD-L1 抑制剂治疗 TNBC 的进展
自 2017 年 PD-L1 被确定为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的吞噬检查点以来，掀起了新的免疫治疗浪潮。目前有五种 PD-1/PD-L1 抑制剂在临床上广泛应用，其中帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和阿替利珠单抗（Atezolizumab）在 TNBC 治疗中的研究更为广泛，包括单药治疗以及联合治疗。下面从单药治疗、联合化疗、联合其他治疗等方面进行详细介绍。
PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗
尽管近年来新辅助免疫治疗的研究不断增加，但大多数主要临床试验仍聚焦于其在晚期转移性 TNBC（mTNBC）中的疗效。早期的 JAVELIN 研究评估了阿维鲁单抗（Avelumab）的活性，该研究纳入了 168 例转移性乳腺癌患者，患者接受阿维鲁单抗治疗约 10 个月，每 6 周通过 RECIST v1.1 评估肿瘤情况。结果显示，13.7% 的患者发生了≥3 级的治疗相关不良事件（AEs，包括 2 例治疗相关死亡），总缓解率（ORR）为 3%（1 例完全缓解和 4 例部分缓解），在 TNBC 患者中 ORR 为 5.2%。此外，在 58 例 TNBC 患者中，根据 PD-L1+和 PD-L1-状态分组，ORR 分别为 22.2% 和 2.6%，表明单药阿维鲁单抗治疗 TNBC 的 ORR 相对较高且安全性良好，PD-L1+表达可能是提高治疗效果的关键因素。
KEYNOTE 系列研究关注帕博利珠单抗在 TNBC 等实体瘤的治疗，一项针对晚期 mTNBC 的试验评估了其安全性和抗肿瘤疗效，结果显示常见毒性反应与其他肿瘤组相似且更轻微，在 27 例评估抗肿瘤活性的患者中，总体缓解率为 18.5%，有 5 例（15.6%）发生 3 级毒性反应和 1 例治疗相关死亡。另外，一项 II 期临床试验评估了帕博利珠单抗作为 mTNBC 患者的二线或三线治疗，该试验纳入了 170 例女性患者，其中 61.8% 为 PD-L1+，总体和 PD-L1 阳性人群的 ORR 分别为 5.3% 和 5.7%，疾病控制率（DCR）分别为 7.6% 和 9.5%，约 103 例患者发生治疗相关 AEs，但无 AEs 导致的死亡。
综合以上研究，接受阿维鲁单抗或帕博利珠单抗单药治疗的 TNBC 患者中，只有少数能在长期生存方面获益。与化疗相比，帕博利珠单抗等单药治疗并不能显著改善先前系统性治疗失败的晚期 TNBC 患者的总生存期（OS），这凸显了探索联合治疗方案的重要性。
PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗
PD-1/PD-L1 抑制剂与化疗可能具有协同作用。化疗能够破坏免疫抑制细胞（调节性 T 细胞 Treg 和髓源性抑制细胞 MDSCs）的活性，还可通过诱导巨噬细胞分泌炎性细胞因子、增加主要组织相容性复合体 I 类（MHC-I）的表达、促进肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤抗原的交叉表达能力，以及促进 CD8+ T 细胞浸润和树突状细胞（DCs）成熟等方式，提高免疫疗效。目前有多项临床研究正在探索免疫治疗与化疗联合治疗晚期 TNBC 的潜力。
- 早期 TNBC 的新辅助治疗：近年来，早期乳腺癌的新辅助治疗受到越来越多的关注。KEYNOTE 522 是一项 III 期临床试验，在早期 TNBC 的新辅助治疗中使用 PD-1 抑制剂，比较了 TP-AC（早期 TNBC 的新辅助治疗还包括蒽环类 - 环磷酰胺和紫杉醇类化疗）方案（紫杉醇 + 卡铂序贯多柔比星 + 环磷酰胺 + 表柔比星）联合帕博利珠单抗单克隆抗体与 TP-AC 方案单独使用的疗效。结果显示，联合帕博利珠单抗单克隆抗体组的病理完全缓解（PCR）率高于 TP-AC 方案单独使用组（64.8% vs. 51.2%）。基于此研究，国家药品监督管理局批准了帕博利珠单抗单克隆抗体用于 TNBC 的新辅助治疗。
Impassion031 是一项评估阿替利珠单抗联合化疗用于早期 TNBC 新辅助治疗的 III 期临床试验，研究显示，化疗组 + 阿替利珠单抗 / 安慰剂在意向性分析（ITT）人群中的 PCR 率分别为 58% 和 41%，联合化疗组与安慰剂组相差 17%；在 PD-L1 阳性人群中，联合化疗组和安慰剂组的 PCR 阳性率分别为 69% 和 49%，且该联合治疗在安全性方面表现更好，显示出在早期 TNBC 新辅助治疗中的巨大潜力。
2024 年，一项随机临床试验提出了卡瑞利珠单抗联合化疗作为早期 TNBC 新辅助治疗的新策略，结果表明在新辅助化疗中加入卡瑞利珠单抗可显著提高病理完全缓解率。这些研究表明，新辅助免疫检查点抑制剂联合化疗能够提高早期 TNBC 的治疗效果，且安全性可接受，但辅助免疫检查点抑制剂治疗尚未观察到明显益处。由于免疫检查点抑制剂的成本和有效性问题，如何最佳地整合这种治疗方法仍存在争议。2. 晚期和复发转移性 TNBC 的一线治疗：Impassion130 试验是一项评估阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇（nab - paclitaxel）作为晚期 TNBC 一线治疗的免疫治疗研究。首次分析时，在意向性治疗（ITT）人群中，安慰剂 + nab - paclitaxel 组和阿替利珠单抗 + nab - paclitaxel 组的无进展生存期（PFS）分别约为 5.5 个月和 7.2 个月，在 PD-L1+患者中 PFS 差距更大。此外，PD-L1+患者的中位总生存期（mOS）也延长了约 7 个月。基于此结果，该联合治疗被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 PD-L1+晚期 TNBC 的一线治疗，为晚期 TNBC 的免疫抑制联合治疗带来了新希望。
继阿替利珠单抗之后，帕博利珠单抗也开展了相关研究。KEYNOTE-355 临床 III 期试验旨在比较帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在 mTNBC 或先前未治疗的局部复发不可切除乳腺癌患者中的安全性和疗效。第二次中期分析时，两组的中位随访时间分别为 25.9 个月和 26.3 个月，PFS 时间分别为 9.7 个月和 5.6 个月，ITT 人群中分别为 7.5 个月和 5.6 个月。随着 PD-L1 表达的富集，帕博利珠单抗治疗的效果增强。2022 年 7 月的一项研究报告称，帕博利珠单抗联合化疗是首个显著延长 TNBC 患者 OS 的免疫治疗方案，该研究结果支持将帕博利珠单抗添加到 mTNBC 的一线治疗中。
TORCHLIGHT 是中国的江泽飞等人开展的最新 III 期试验，该研究评估了特瑞普利单抗联合 nab - paclitaxel 与安慰剂联合 nab - paclitaxel 治疗复发或 mTNBC 女性患者的疗效，结果显示联合治疗可显著提高 PD-L1+复发或 mTNBC 患者的 PFS，且安全性可接受，为中国晚期 TNBC 患者提供了新的治疗选择。
TBCRC 043 II 期随机临床试验研究了 mTNBC，结果显示阿替利珠单抗联合卡铂显著改善了 mTNBC 患者的生存，高 TIL 数量和 TMB 与免疫检查点抑制剂治疗的疗效相关。在铂类治疗进展后接受阿替利珠单抗单药治疗的患者毒性较小，表明序贯化疗和免疫治疗可能是对临床毒性管理至关重要的患者的另一种选择，但该临床试验因患者数量较少存在局限性，需要在更大的队列中进一步研究以得出明确结论。
PD-1/PD-L1 抑制剂联合其他治疗
虽然 TNBC 缺乏明确的靶点，但随着现代医学的发展，越来越多的潜在靶点被探索，多种靶向药物也应运而生。例如针对 BRCA1/2 突变的 PARP 抑制剂、针对人滋养层细胞表面抗原 2（Trop-2）的新型抗体药物偶联物（ADC）—— 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）、PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂等。
SG 是一种新型抗 Trop-2 ADC，ASCENT 研究比较了 SG 组与单纯化疗组的中位 PFS，结果显示 SG 组具有更好的中位 PFS 和生存率，且安全性更可靠，可能开启 TNBC 免疫治疗的新时代。2022 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会报道了 BEGONIA Ib 期临床试验，结果显示度伐利尤单抗（Durvalumab）单克隆抗体联合新型 TROP2-ADC 药物（Dato-DXd）在晚期 TNBC 一线治疗中取得了良好的缓解率和安全性，为靶向药物与抑制剂的联合应用带来了新的希望。
对于 BRCA 突变的乳腺癌，免疫抑制和 PARP 靶向抑制剂的研究也不断涌现。TOPACIO 研究探索了帕博利珠单抗单克隆抗体联合 PARP 抑制剂尼拉帕利治疗晚期 TNBC 的效果，结果显示无论 BRCA1 或 BRCA2 突变状态以及 PD-L1 表达如何，该治疗策略在 BRCA 基因突变患者中获得了最高的 ORR。MEDIOLA 研究评估了 PD-L1 抑制剂联合奥拉帕利在实体瘤患者中的总体疗效和安全性，结果显示 12 周的疾病控制率（DCR）高达 80%，在晚期 TNBC 且 BRCA 突变的患者中，ORR 为 63%，这两种药物的联合具有一定的抗肿瘤活性，有望为 TNBC 治疗提供新选择，但目前仍处于临床研究早期阶段，需要进一步的随机对照研究来证实其疗效和安全性。
2024 年，关于 PD-1 抑制剂 HX008 与尼拉帕利联合的 II 期会议指出，联合用药在携带种系 BRCA 1/2 突变的转移性乳腺癌（MBC）患者中显示出有前景的临床益处和可耐受的安全性，甚至对脑转移患者也有效，为易发生 BRCA 突变的乳腺癌患者提供了新的治疗策略。
此外，放疗作为多种癌症的传统治疗方法，在预后较差的 mTNBC 患者中也显示出令人鼓舞的活性。在实体瘤免疫治疗的新策略中，使用两种免疫检查点抑制剂虽然毒性较大且成本高昂，但通过结合相同或不同抗原上的两个不同表位开发双特异性抗体，为增强免疫反应和降低毒性提供了一种选择，不过该方法目前主要针对 “热” 肿瘤，其在 TNBC 中的应用价值仍有待研究。另外，有研究报道人参皂苷 Rg3 可有效重塑免疫微环境，与逆转耐药和减少毒副作用相关，为未来临床治疗带来了新希望。
三阴性乳腺癌生物标志物的研究进展
在肺癌和黑色素瘤中，免疫治疗药物的反应优于其他癌症，但部分肿瘤的反应通常为中等水平。这种现象与肿瘤免疫微环境（TIME）的变化密切相关。根据 PD-L1 和 TILs 的情况，TIME 可分为 “热” 和 “冷” 两种类型，“热” 型的特点是免疫反应良好，表现为 PD-L1 阳性率升高、肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞和 TILs 密度增加；“冷” 型则表现为 T 细胞活化不足，对免疫治疗反应较差。乳腺癌通常属于 “冷” 肿瘤，但 TNBC 因其较高的 TMB、PD-L1 表达和 TILs 数量被认为是 “更热” 的乳腺癌亚型。因此，识别合适的生物标志物对于 TNBC 患者治疗方案的选择具有重要意义。
PD-L1
在许多实体瘤，如晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌和胃癌中，PD-L1 被视为预测 PD-1 和 PD-L1 抑制剂疗效的生物标志物。在 TNBC 中，KEYNOTE 012 和 JAVELIN 试验也证实了 PD-L1 阳性患者可能从免疫治疗中获益。常用的检测 PD-L1 的试剂盒包括 22C3、28 - 8、SP263，以及 DakoLink48 和 Ventana Benchmark。Impassion130 研究通过 Ventana SP142 免疫组化（IHC）检测 PD-L1 表达（当肿瘤浸润免疫细胞（ICs）中任何强度的 PD-L1 占据肿瘤细胞、肿瘤内和外周基质组成的肿瘤区域的≥1% 时为 PD-L1 阳性），评估了生物标志物在 mTNBC 一线治疗中的意义，发现 PD-L1+ TNBC 组具有更好的 PFS 和 OS，表明 PD-L1 表达可能具有预测作用。此后多项研究评估了不同 PD-L1 检测方法的预测能力，结果表明 22C3 和 SP263 检测方法在筛选可能从免疫治疗中获益的人群方面表现更好，但也有研究显示 SP142 与临床疗效相关。因此，2019 年 3 月 8 日，FDA 批准 SP142 检测试剂盒作为最有可能预测阿替利珠单抗联合 nab - paclitaxel 治疗获益的诊断测试。
然而，近期的 Impassion031 临床试验表明，阿替利珠单抗联合新辅助化疗可提高早期 TNBC 患者的 PCR 率，且与 PD-L1 表达无关。同样，在一项涉及早期 TNBC 患者的随机新辅助治疗试验中，接受化疗和帕博利珠单抗治疗的患者 PCR 率增加，也与 PD-L1 状态无关。这可能是由于新辅助治疗后 PD-L1 表达发生动态变化，导致治疗前后 PD-L1 水平存在差异。此外，研究还发现免疫治疗相关的 PD-L1 表达与组织来源有关，转移性肿瘤中的 TIL 计数和 PD-L1 表达低于原发性乳腺癌，且不同转移部位与原发性肿瘤的 PD-L1 阳性率存在差异。因此，对于转移性乳腺癌，理想情况下可检测 PD-L1；若检测原发性乳腺组织无效，也可进行检测。
TMB
TMB 指肿瘤基因组编码区域的体细胞突变数量。通常情况下，TMB 越高，产生的新抗原越多，越容易被免疫系统识别，从而诱导天然免疫反应。在黑色素瘤、肺癌和结直肠癌中，TMB 被证明是免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的生物标志物，FDA 也批准了 PD-1 抑制剂用于高 TMB（定义为≥10 mut/Mb）的实体瘤。虽然初步证据表明高 TMB 在乳腺癌中，尤其是 TNBC 和具有较高 TMB 的转移性病变中，可能预示着<
