真实世界中乌帕替尼治疗中重度类风湿关节炎：疗效与安全性的深度剖析 ——1 年随访成果

为评估乌帕替尼（UPA）在中重度类风湿关节炎（RA）成人患者中的真实世界有效性和安全性，研究人员开展了 UPHOLD 观察性研究。结果显示 UPA 治疗有效，约半数患者 6 个月达 DAS28CRP缓解，多数维持缓解至 12 个月，为临床治疗提供了重要参考。

　　

在医学的舞台上，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）就像一个顽固的 “反派”，严重影响着患者的生活质量。这是一种慢性、系统性的炎症性疾病，主要侵犯关节，患者常常遭受着关节疼痛、肿胀，甚至残疾的折磨。目前，尽管治疗手段不断进步，但现有的生物改善病情抗风湿药（biologic diseasemodifying antirheumatic drugs，bDMARDs）和传统合成改善病情抗风湿药（conventional synthetic DMARDs，csDMARDs）治疗效果并不理想，只有 20 - 40% 的患者能实现持续临床缓解，很多患者的病情得不到有效控制。

国际指南倡导以达标治疗为原则，将缓解或低疾病活动度（low disease activity，LDA）作为治疗的理想目标。在此背景下，Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂应运而生，为 RA 的治疗带来了新希望。乌帕替尼（Upadacitinib，UPA）作为一种口服、选择性且可逆的 JAK 抑制剂，在临床试验中展现出了良好的疗效和安全性。然而，临床试验和真实世界存在差异，其在真实世界中的疗效和安全性究竟如何，成为了亟待解决的问题。

为了深入了解 UPA 在真实世界中的表现，来自澳大利亚、德国、希腊等多个国家的研究人员开展了 “Upadacitinib treatment patterns, achievement of treatment targets and maintenance of response in moderate-to-severe rheumatoid arthritis patients in real-world practice”（UPHOLD；NCT04497597）研究 。该研究成果发表在《Arthritis Research & Therapy》杂志上，为临床治疗提供了重要依据。

研究人员采用了非干预性、前瞻性、开放标签、多国家、多中心、上市后观察性队列研究的方法。研究对象为年龄≥18 岁的中重度 RA 成人患者，这些患者在研究前，经主治医生决定根据药品标签开始使用 UPA 治疗。患者被分为接受 UPA 联合 csDMARDs 治疗组和 UPA 单药治疗组。研究排除了参与其他临床试验、曾接受 UPA 治疗或不能按当地批准标签使用 UPA 的患者。

在评估指标方面，研究设定了多个关键指标。共同主要疗效终点为：6 个月时达到 28 个关节疾病活动评分（基于 C 反应蛋白，Disease Activity Score in 28 joints using C-reactive protein，DAS28_CRP）<2.6（即 DAS28_CRP缓解）的患者比例；6 个月达到 DAS28_CRP缓解且在 12 个月继续接受 UPA 治疗并维持缓解（或 DAS28_CRP升高不超过 0.6 分）的患者比例。次要和探索性疗效终点包括 6 个月达到 DAS28_CRP≤3.2（即 DAS28_CRP LDA）的患者比例、6 个月达到 DAS28_CRP LDA 且在 12 个月维持 LDA 的患者比例等。安全性方面，记录所有治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs），包括严重不良事件和特别关注的不良事件，如带状疱疹、严重感染、肝脏疾病、恶性肿瘤、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）和血栓事件等。

在统计分析时，不同分析在不同数据集进行。基线分析在入组分析集（Enrolled Analysis Set，EAS）进行，安全性分析和基线有效性评估在全分析集（Full Analysis Set，FAS）进行。共同主要终点分别在修改后的 FAS（modified FAS，mFAS1 和 mFAS2）中评估，采用修改后的非应答者插补法（modified non-responder imputation，mNRI），同时也对有完整数据的患者进行观察分析（As Observed，AO）。

研究共纳入 1719 名参与者，其中 1717 名被纳入 EAS，1701 名被纳入 FAS。在研究过程中，400 名（23.3%）患者提前停药，主要原因包括疗效不佳和不良事件。患者的平均年龄为 56.9 岁，79.9% 为女性，平均病程 10.1 年。多数患者（90.0%）接受过先前治疗，43.2% 的患者同时使用皮质类固醇。

在疾病活动度方面，mFAS1 中 499 名患者（mNRI：499/1074 [46.5%]；AO：499/902 [55.3%]）在 6 个月时达到 DAS28_CRP缓解；mFAS2 中 269 名患者（mNRI：269/340 [79.1%]；AO：269/317 [84.9%]）在 12 个月时维持 DAS28_CRP缓解。DAS28_CRP LDA 的实现和维持情况类似，6 个月时 638 名（mNRI：638/1074 [59.4%]；AO：638/902 [70.7%]）mFAS1 患者达到 LDA，12 个月时 361 名（mNRI：361/436 [82.8%]；AO：361/395 [91.4%]）患者维持 LDA。根据 DAS28_CRP、临床疾病活动指数（Clinical Disease Activity Index，CDAI）和简化疾病活动指数（Simplified Disease Activity Index，SDAI）的截断值，患者在 12 个月时达到缓解和 LDA 的比例显著增加。

不同既往治疗亚组分析显示，尽管所有亚组都有改善，但既往未使用过 ts/bDMARD 的患者和既往使用过 TNFi 的患者缓解 / LDA 率最高。不同治疗策略亚组分析表明，UPA 单药治疗和联合治疗在诱导临床缓解和维持 LDA 方面效果相似，且换药策略也能在一定程度上维持缓解和 LDA。

安全性方面，截至 2023 年 8 月 10 日，共报告 2436 起 TEAEs（101.45 E/100 PY）。常见的特别关注的 TEAEs 包括带状疱疹（3.12 E/100 PY）、严重感染（2.62 E/100 PY）和肝脏疾病（2.46 E/100 PY）。恶性肿瘤事件共 29 起（包括非黑色素瘤皮肤癌），6 起 MACE（0.25 E/100 PY）和 15 起血栓事件（0.62 E/100 PY）。199 名（11.7%）患者因 TEAEs 停药，14 起 TEAEs 导致死亡，仅 2 起被认为可能与研究药物有关。

研究结论表明，UPA 在真实世界中治疗中重度 RA 有效，近半数患者在 6 个月达到缓解，超半数达到 LDA，且多数患者能维持治疗反应至 12 个月。其有效性和安全性与 3 期临床试验数据一致，未发现新的安全信号。

这项研究意义重大，为临床医生提供了 UPA 在真实世界中的使用依据，有助于指导临床决策，让更多 RA 患者受益。同时，研究也存在一定局限性，如观察性研究的固有偏倚、部分数据缺失等，但这并不影响其为 RA 治疗提供重要参考的价值。未来，期待更多研究进一步探索 UPA 在不同人群中的应用，为 RA 的治疗带来更多突破。