编辑推荐：
宫颈癌（CC）预后评估缺乏有效标志物，免疫治疗面临挑战。研究人员基于肿瘤微环境（TME）开展免疫相关基因（IRGs）研究。他们筛选出 5 个 IRGs 构建预后模型，发现其能精准预测预后，为 CC 免疫治疗提供新靶点，意义重大。
宫颈癌是全球女性中发病率位居第二的恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命健康。尽管在宫颈癌的预防、筛查和治疗方面已经取得了一定进展，但患者的预后情况仍未得到显著改善，尤其是对于那些发生转移或复发的患者。当前，宫颈癌免疫治疗面临诸多困境，例如缺乏可靠的生物标志物来预测患者对免疫治疗或放化疗的反应，像 PD-L1 作为预测生物标志物，其敏感性和特异性并不理想，免疫细胞浸润水平和 T 细胞受体（TCR）多样性等指标虽有潜力，但尚未成为可靠的预后生物标志物。在这样的背景下，深入研究与宫颈癌预后相关的生物标志物，探索新的免疫治疗靶点，构建精准的预后模型迫在眉睫。
福建医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一项研究，旨在基于肿瘤微环境（TME）探索一些免疫相关基因（IRGs）作为宫颈癌患者的预后生物标志物，并构建预后模型。该研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上。
研究人员采用了多种技术方法。首先，从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库获取 306 例宫颈癌患者的转录组数据、突变数据及临床信息，从 ImmPort portal 和 InnateDB 获取免疫相关基因（IRGs）数据，还利用 GSE44001 数据集进行模型验证。接着，运用单样本基因集富集分析（ssGSEA）计算免疫评分，对患者进行分组。之后，通过多种 R 包进行数据分析，如用 “limma” 包分析差异表达基因，“glmnet” 包进行 LASSO 回归分析等，还用免疫组化（IHC）验证部分基因的蛋白表达。
研究结果如下：
- 分组及差异分析：根据 29 种免疫细胞和通路的活性及浸润水平，计算免疫评分，将宫颈癌样本分为高免疫组（Immunity_H）和低免疫组（Immunity_L）。tSNE 分析验证了分组的有效性，且 Immunity_H 组的免疫、基质和 ESTIMATE 评分更高，免疫细胞浸润水平也更高。
- 差异基因获取：分析两组间的差异表达基因（DEGs），共得到 270 个 DEGs，其中 34 个上调，236 个下调。进一步筛选出 25 个交集基因用于后续分析。
- 预后模型构建与验证：通过单变量 Cox 回归分析和 LASSO 回归分析，筛选出 5 个 IRGs（HLA-DMA、DMBT1、CXCR6、CX3CL1 和 SEMA3A）构建预后模型。以中位风险评分作为界限，将样本分为高、低风险组。在训练集和测试集中，高风险组患者的预后明显比低风险组差，该模型对 1、3、5 年生存率的预测具有较高准确性。
- 独立预后因素分析：通过单变量和多变量 Cox 分析，证实基于这 5 个基因构建的风险评分是宫颈癌患者预后的独立因素，且比其他临床风险因素更能准确预测患者死亡率。
- TME 差异分析：对高、低风险组的 TME 进行差异分析，发现低风险组的免疫和基质细胞更多，淋巴细胞浸润程度更高，而高风险组的肿瘤细胞更多。
- 功能预测：通过 Gene Ontology（GO）和 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）富集分析，发现这 5 个 IRGs 的功能与趋化因子介导的信号通路、受体 - 配体相互作用等有关。
- 免疫细胞浸润相关性分析：利用 TIMER2 数据库分析，发现 HLA-DMA、CXCR6 和 CX3CL1 与肿瘤纯度呈负相关，与多种免疫细胞浸润呈正相关；DMBT1 与 CD4+ T 细胞和树突状细胞呈负相关；SEMA3A 与 CD4+ T 细胞呈负相关。其中，CXCR6 与免疫细胞浸润的相关性最强。
- 蛋白表达验证：免疫组化结果显示，SEMA3A 蛋白在宫颈癌组织中表达升高，在有淋巴结转移的宫颈癌组织中显著增加；CX3CL1 蛋白在宫颈癌组织中表达降低，在有淋巴结转移的宫颈癌组织中显著减少，证实了 SEMA3A 是预后风险因素，CX3CL1 是预后保护因素。
研究结论表明，HLA-DMA、DMBT1、CXCR6、CX3CL1 和 SEMA3A 是宫颈癌的免疫相关预后生物标志物，其中 HLA-DMA、CXCR6 和 CX3CL1 是预后保护因素，DMBT1 和 SEMA3A 是预后风险因素。这 5 个基因的风险评分在预测宫颈癌患者 3 年和 5 年预后方面比其他临床风险因素更准确，风险评分越高，患者预后越差。这 5 个预后生物标志物可能通过趋化因子介导的信号通路和受体 - 配体相互作用参与调节 TME。该研究为宫颈癌的免疫治疗提供了新的思路和潜在靶点，有助于推动宫颈癌预后评估和治疗策略的优化，具有重要的临床意义。未来，还需进一步验证这些 IRGs 的临床应用价值，通过体外细胞实验或体内动物模型深入探究其具体作用机制，为宫颈癌的精准治疗奠定更坚实的基础。
