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这篇综述聚焦创伤后应激障碍（PTSD），深入探讨恐惧记忆更新机制。详细阐述记忆再巩固（reconsolidation）与消退（extinction）过程，分析相关神经机制、动物实验模型，并讨论基于再巩固的行为疗法，为 PTSD 治疗提供新方向与思路。
一、创伤后应激障碍（PTSD）概述
PTSD 是一种由过去创伤经历引发的精神疾病，全球约 3.9% 的人在一生中会受其影响，在创伤受害者和新冠疫情幸存者中比例更高，女性患病风险是男性的两倍。目前一线治疗方法暴露疗法（ET）虽能促进恐惧记忆消退，但无法永久消除恐惧记忆，易导致复发和治疗中断。深入理解恐惧记忆机制并开发有效干预措施迫在眉睫。
记忆是一个动态的神经生理过程，包括编码、存储、回忆和遗忘等阶段。新获取的信息最初形成即时记忆，若不经过复习很快会消失，复习可使信息进入工作记忆，进而稳定形成短期记忆，之后经过 “巩固” 过程转化为长期记忆。后来发现记忆在检索时可重新激活并更新，即 “再巩固”，这一概念挑战了传统认为记忆固定不变的观点。再巩固和消退在记忆更新中起着关键作用，二者平衡被打破可能导致 PTSD 等精神疾病。
二、恐惧条件反射的实验模型
为研究记忆再巩固和消退机制，科学家建立了多种实验范式。经典条件反射由巴甫洛夫开创，通过将中性刺激（CS）与非条件刺激（US）配对，引发条件反应（CR）。经典恐惧条件反射（Pavlovian fear conditioning，FC）在此基础上发展而来，将 CS（如声音、气味、情境）与 US（如电击）配对，使动物产生恐惧反应，如啮齿动物会在电击时表现出僵住行为，通过测量僵住持续时间评估恐惧记忆。
常用的实验模型包括听觉或情境恐惧条件反射（Contextual fear conditioning，CFC）、一步下降抑制性回避（one-trial step-down inhibitory avoidance，IA）范式、穿梭回避范式和情境单一记忆（Context-single memory，CSM）范式等。不同动物模型从哺乳动物到鸟类、无脊椎动物都有应用，通过不同方式模拟恐惧学习过程。在研究中，研究者通过控制 CS 呈现次数、暴露时间和情境等因素，诱导不同的记忆结果，以探究再巩固和消退的机制。
三、再巩固与消退的介绍
（一）记忆再巩固：起源、机制与 fMRI 洞察
记忆再巩固的概念源于 Müller 提出的 “Konsolidierung”，Misanin 发现给恐惧条件反射后的大鼠在 CS 暴露后施加电惊厥休克（ECS）会诱导遗忘，揭示了再巩固现象。再巩固是一个动态过程，通过新的蛋白质合成更新检索到的记忆，比巩固过程更快且更易受遗忘影响，存在一个再巩固窗口，通常在检索后 0.5 - 6 小时，在此期间记忆更易被修改。
杏仁核和海马体在记忆再巩固中起关键作用。杏仁核的中央区域（CeA）参与编码显著性特定效价，基底外侧核（BLA）负责处理正负刺激并存储记忆，但杏仁核参与再巩固的神经元机制尚不完全清楚。海马体对情景记忆和情绪行为至关重要，在再巩固中也发挥重要作用，如记忆不稳定会降低 CA1、CA3 等区域的神经元活动，抑制相关区域会影响记忆再巩固。
当恐惧记忆被检索时，海马体、杏仁核和伏隔核（NAc）等关键脑区中立即早期基因（如 Zif268、Arc 和 c-Fos）的表达增加，同时伴随一些蛋白的磷酸化和蛋白酶体活性的变化。研究常通过药物干预靶向不同受体或信号通路，探究再巩固的分子机制，不同脑区具有独特的分子特征。
功能性磁共振成像（fMRI）研究表明，健康受试者和创伤患者的再巩固都需要多个脑区的协作，特别是杏仁核和海马体。杏仁核活动增加与恐惧表达和恐惧相关回路激活有关，海马体则负责在重新暴露时修改恐惧记忆。此外，前扣带回皮质（ACC）、岛叶皮质（IC）等脑区在处理功能失调的恐惧记忆时也会共同激活。
（二）记忆消退：起源、机制与 fMRI 洞察
记忆消退的研究可追溯到巴甫洛夫的经典实验，狗对食物线索的唾液反应在无食物呈现时逐渐消失。消退是指条件反应逐渐减弱的过程，与遗忘不同，它涉及形成新的记忆，将 CS 与 US 的缺失联系起来，需要新的蛋白质合成来维持记忆。实验中通过反复单独呈现 CS 或在条件情境中长时间暴露来减少 CR。
前额叶皮质（PFC）、杏仁核和海马体在恐惧消退记忆中相互协作。PFC 在消退记忆的形成和检索中起关键作用，如 PL 到杏仁核的锥体投射调节恐惧表达，IL - BLA 连接促进消退习得。杏仁核在消退中也不可或缺，激活 BLA 中的特定神经元群体可促进消退记忆的学习和巩固，同时杏仁核内神经元的动态重塑也与恐惧消退相关。海马体活动调节消退记忆，其与 PFC 和杏仁核的连接影响恐惧消退和复发。
多种神经递质在恐惧消退记忆中起重要作用，如 γ - 氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、多巴胺、大麻素、糖皮质激素和去甲肾上腺素等，细胞内信号通路如 L 型电压门控 Ca2 +通道（LVGCCs）和第二信使对消退记忆存储也至关重要。
人类大脑中消退记忆的时间动态特征是关键结构（如杏仁核、海马体和皮质）之间的连接性变化。在恐惧习得、消退训练和消退回忆过程中，不同脑区会出现激活或抑制变化，这些变化反映了消退记忆的神经机制。
四、理解它们的关系和机制
（一）关于它们关系的历史观点
再巩固和消退之间似乎存在竞争机制，早期研究中 Nader 等人发现杏仁核内注射茴香霉素（ANI）对恐惧条件反射范式中再激活期间的巩固记忆有遗忘作用，但其他研究对此有不同观点。一些研究表明再巩固和消退在主导记忆痕迹上是可分离的，提醒持续时间可决定记忆检索结果，二者并非相互排斥，而是取决于痕迹优势。
后来发现非强化和 CS 终止对再巩固和消退很重要，Pérez - Cuesta 等人的研究表明再巩固和消退可以同时发生，且再巩固启动早于消退记忆，部分重叠。从分子角度看，再巩固和消退的途径既有分离的证据，也有共享相似分子特征的证据，还存在一个 “limbo state”，其确切机制尚不清楚。
（二）记忆再巩固和消退中的印迹细胞
理查德?西蒙的印迹细胞理论认为，“印迹” 是存储记忆的有机物质，印迹细胞具有在学习经验中被激活、可被人工学习经验修改、在后续检索中被重新激活等特征。研究发现蛋白质合成抑制剂诱导的遗忘可通过激活恐惧训练中标记的印迹细胞逆转，在再巩固期间给予遗忘治疗也有类似现象，表明再巩固过程涉及印迹细胞的重新激活。
在恐惧消退中，广泛存在消退印迹细胞，它们促进了对不同记忆阶段激活神经元的标记和操纵。恐惧消退学习可被视为一种积极的奖励体验，因为奖励反应神经元与消退印迹具有功能等效性。一些研究表明恐惧习得印迹细胞可被消退印迹细胞抑制，随着消退学习进展，部分恐惧印迹可能转变为消退印迹，但印迹细胞之间竞争机制的触发因素仍有待进一步研究。
五、基于再巩固的行为疗法
目前基于再巩固的行为疗法，如 “检索 - 消退”（retrieval - extinction）协议，通过在记忆不稳定的检索诱导期呈现未强化的 CS，更新记忆，减少杏仁核活动，降低创伤记忆的情感影响，有望永久消除恐惧记忆。该疗法具有成本效益高、依从性好等优点，在治疗 PTSD 和自然发生的恐惧症（如蜘蛛恐惧症）方面显示出潜力。
然而，该疗法在实验室测试中也存在一些失败案例。可能原因包括灭绝训练强度不足，无法建立稳定的印迹细胞；实验条件改变，如更换厌恶刺激；个体差异导致的灭绝学习变异性；以及药物使用带来的不确定性等。
六、展望
PTSD 严重影响患者生活，理解其在生物分子和神经元回路水平的发病机制对开发新疗法至关重要。虽然印迹细胞在再巩固和消退转换中的作用尚不确定，但越来越多研究表明其重要性。未来研究需要详细绘制神经回路图，利用 fMRI 和脑电图监测等技术，在临床前研究中确定与再巩固和消退印迹细胞相关的分子靶点，在人体研究中开发标准化协议，利用虚拟现实（VR）等技术提高治疗效果，并通过多中心、大样本研究验证治疗方法的有效性。通过这些努力，有望开发出更精准、个性化的创伤相关疾病治疗方法。
