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这篇综述聚焦于 IL-17A 抑制在风湿性和肌肉骨骼疾病（RMDs）的应用。介绍了 IL-23/IL-17 轴抑制剂对银屑病关节炎（PsA）和轴性脊柱关节炎（axSpA）治疗的变革，新型成像技术在疾病诊疗中的作用，还探讨了其在巨细胞动脉炎（GCA）和风湿性多肌痛（PMR）中的潜在价值。
一、IL-17A 在风湿性疾病中的关键地位
白细胞介素 - 17（IL - 17）家族是一组促炎细胞因子，在协调先天性和适应性免疫反应、维持屏障完整性方面发挥着关键作用。IL - 17A 是该家族中研究最为广泛的成员，它能促进免疫细胞浸润到银屑病皮肤病变患者的关节和斑块中，还可推动间充质干细胞在附着点处增殖和新骨形成。IL - 17A 通过 Act1 激活下游信号通路，最终促进上皮细胞增殖和存活。IL - 17A 稳态的破坏与多种风湿性和肌肉骨骼疾病（RMDs）的发生、发展紧密相关，因此成为众多风湿性免疫介导炎症性疾病的治疗靶点。
二、IL - 23/IL - 17 轴抑制剂的发展与应用
自 30 多年前被发现以来，对 IL - 23/IL - 17 轴的深入理解改变了银屑病关节炎（PsA）和轴性脊柱关节炎（axSpA）的治疗方式，为这些疾病提供了越来越多的治疗选择。针对 IL - 23/IL - 17 轴的具体靶点包括抑制 IL - 23 的两个不同亚基、直接抑制 IL - 17A，以及联合抑制 IL - 17A 和 IL - 17F。美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）已批准了多种相关药物，如司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）等。此外，还有一些 IL - 17A 抑制剂正在研发中，如伊佐基贝（izokibep，曾用名 ABY - 035 ）和双效 IL - 17A 和 F 抑制剂索内洛单抗（sonelokimab）。
三、新型成像技术助力银屑病疾病研究
在与 IL - 17 水平失衡密切相关的自身免疫性疾病中，早期检测和干预对于有效控制疾病至关重要，它在减轻疾病负担、防止结构损伤和提高生活质量方面发挥着关键作用。然而，许多患者在确诊时疾病已较为严重，部分患者在诊断时就已出现影像学损伤，如 22 - 31% 的 PsA 患者和 12 - 16% 的 axSpA 患者。新型成像技术有助于理解 PsA 和 axSpA 的发病机制，并辅助临床治疗。
- 高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR - pQCT）：附着点炎是肌肉骨骼疾病的重要症状。离散的创伤性损伤可引发炎症和肢端骨质溶解，导致银屑病（PsO）患者附着点处新骨形成，即深科布纳现象。有深科布纳现象的 PsO 患者易进展为 PsA，而无此现象的患者则较少患肌肉骨骼疾病。研究发现，使用 HR - pQCT 检测，接受生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）如 IL - 17A 抑制剂治疗的患者，其骨微观结构比未接受 bDMARDs 治疗的 PsA 患者有所改善，这表明 HR - pQCT 可能用于早期检测银屑病患者附着点处的结构病变，从而实现早期治疗，改善患者预后。
- 多光谱光声断层扫描（MSOT）：MSOT 利用近红外激光激发组织并检测发射的声能，可基于多个波长的吸收情况对目标组织进行非侵入性测量，能同时测量胶原蛋白含量、脂质含量和组织血红蛋白水平等参数，这些都是银屑病疾病中附着点结构重建的标志，也是早期检测 PsA 的靶点。研究显示，PsO 患者（无论是否患有 PsA）的附着点表现出与健康个体不同的独特代谢模式，提示疾病临床前期可能存在组织重塑。在 PsA 发展过程中，附着点结构的血管增强、白细胞浸润和神经生长会导致代谢环境改变，通过 MSOT 测量这些参数可为附着点处的血管化和炎症程度提供依据。
- 成纤维细胞激活蛋白正电子发射断层扫描：成纤维细胞激活蛋白（FAP）表达升高会导致细胞外基质消化和重塑、血管生成和免疫抑制。FAP 在大多数器官中表达较低，可作为 FAP 相关疾病诊断和治疗的靶点。用放射性标记的 FAP 抑制剂进行正电子发射断层扫描 / 计算机断层扫描（PET/CT）成像发现，关节炎患者存在间充质细胞激活，而无关节炎的对照组则无此现象。使用 TNF 和 IL - 17A 抑制剂治疗后，FAP 信号减少甚至完全消失，且 IL - 17A 抑制剂能显著诱导 CD200+成纤维细胞，大幅降低 FAP 示踪剂摄取。由于 PsO 患者在 PsA 表现出来之前就已存在间充质细胞激活，放射性标记的 FAP 抑制剂可能是早期检测的有用工具。
四、早期诊断和治疗 PsA 与 axSpA 的重要性
- PsA 的早期诊断和治疗影响：根据欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的建议，PsA 的治疗应尽可能实现缓解，若无法缓解则应控制在低疾病活动度。目前，PsA 的缓解可通过银屑病关节炎疾病活动度（DAPSA）评分≤4 来量化。研究表明，PsA 患者诊断延迟与较差的长期预后相关，延迟 6 个月就诊会导致外周关节侵蚀和长期身体功能恶化。而近期数据显示，症状出现 1 年内确诊的 PsA 患者更易实现 DAPSA 缓解，且诊断时间越短，实现最低疾病活动度（MDA）和 DAPSA 缓解的可能性越大。早期使用 bDMARDs 治疗 PsO 患者，还可能降低患 PsA 的风险。EULAR 为 PsO 患者提供了早期 PsA 的共识定义，但对长期患 PsO 的患者来说，检测其进展为早期 PsA 仍具有挑战性。
- axSpA 的早期诊断和治疗影响：对于 axSpA 患者，在不可逆变化发生前进行诊断和治疗是疾病管理的重要目标。早期诊断和治疗可能改善长期预后，且磁共振成像等技术的发展使早期疾病检测变得更容易。2023 年，国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）将早期 axSpA 定义为 “轴向症状持续≤2 年的 axSpA 患者，无论是否存在影像学损伤”，这有望为未来研究提供更统一的方法。在此之前，由于缺乏统一的早期 axSpA 定义，相关研究在设计上存在不足，难以明确早期治疗的益处。一些研究表明，在非放射学（nr）axSpA 患者中，IL - 17A 抑制剂司库奇尤单抗可改善病情，但这些患者症状持续时间较长。少数针对症状持续时间较短的 axSpA 患者的研究发现，早期治疗可能有更好的效果，但目前仍缺乏早期和已确诊疾病治疗的直接比较，axSpA 的治疗时机窗口概念也仍存在争议。
五、IL - 17A 抑制在 GCA 和 PMR 中的潜在作用
巨细胞动脉炎（GCA）和风湿性多肌痛（PMR）是密切相关的炎症性疾病，可同时或分别出现。这两种疾病在女性中更为常见，北欧血统人群发病率较高，发病年龄通常≥50 岁。GCA 的诊断主要基于头痛、下颌跛行、视力障碍和颞动脉异常等颅骨症状，而 PMR 的诊断依据为低热、体重减轻、肩带和背部疼痛以及急性期反应物升高，但两者症状可能重叠。有研究认为 GCA 和 PMR 是一系列疾病，不同亚型需要不同的成像技术进行诊断和管理。
- GCA 和 PMR 的治疗现状：目前，GCA 患者推荐使用高剂量糖皮质激素（40 - 60mg / 天泼尼松等效剂量）起始治疗，病情控制后逐渐减量。PMR 患者的治疗，EULAR / 美国风湿病学会（EULAR/ACR）建议大多数患者起始剂量为 12.5 - 25mg / 天口服泼尼松等效剂量，随后在维持缓解的情况下逐渐减量。但糖皮质激素治疗存在不良反应和高复发率等问题，因此需要糖皮质激素节制疗法。甲氨蝶呤常被用作糖皮质激素节制疗法药物，但其在 GCA 治疗中的疗效数据有限。目前有多项研究正在探索 GCA 和 PMR 的新治疗靶点，如 IL - 6R、粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子、Janus 激酶（JAK）和 IL - 17A 等。
- IL - 17A 抑制在 GCA 和 PMR 中的理论依据：在 GCA 患者的颞动脉中，IL - 17 产生细胞丰富，IL - 17A 存在于血管壁层，它会增加血管炎症，直接作用于血管肌成纤维细胞，使其产生更多促炎细胞因子，且 IL - 17 的表达与全身炎症反应强度相关。在 PMR 患者中，IL - 17 产生的辅助性 T 细胞 17（Th17）可诱导组织炎症，患者血清 IL - 17A 水平高于健康对照，且活动期 PMR 患者血清 IL - 17 水平更高，使用糖皮质激素后血清 IL - 17A 水平下降，疾病发作时升高，表明 IL - 17A 在 PMR 疾病机制中起作用。
- 相关临床试验进展：基于上述理论，进行了评估 IL - 17A 抑制在 GCA 中作用的 2 期 TitAIN 研究，结果显示使用司库奇尤单抗联合糖皮质激素减量方案的患者，在第 28 周时持续缓解率（70%）显著高于安慰剂组（20%），为 IL - 17A 抑制作为 GCA 治疗方法提供了概念验证，也为进一步的 3 期研究奠定了基础。目前，针对司库奇尤单抗治疗 GCA 和 PMR 有多项 3 期研究正在进行中，如 GCAptAIN、GigAINt 和 REPLENISH 研究，分别关注不同的主要终点，有望为这两种疾病的治疗带来新的突破。
六、总结与展望
靶向 IL - 17 通路已显著改变了 PsA 和 axSpA 的治疗方式。新型成像技术通过监测银屑病疾病的代谢和机械变化，有望在结合早期管理策略的情况下，辅助早期识别和预防 PsA。对于 axSpA 患者，新的早期疾病定义有助于更好地理解早期治疗对疾病管理的支持作用，但仍需更多研究。在 GCA 和 PMR 方面，多种治疗靶点正在探索中，IL - 17A 抑制剂司库奇尤单抗在这两种疾病的后期研发阶段展现出一定潜力，未来有望为患者提供更有效的治疗选择，改善患者的生活质量和预后。
