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为解决结直肠癌（CRC）预后评估及治疗难题，温州医科大学附属第二医院等研究人员开展 PANoptosis 相关长链非编码 RNA（PRlncRNA）研究。构建了由 4 个 PRlncRNA 组成的风险特征模型，该模型可预测患者预后，为免疫治疗提供参考，助力结直肠癌个性化治疗。
在癌症的 “舞台” 上，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一位 “狠角色”，它在全球癌症相关死亡原因中排名第二。尽管近年来随着早期筛查技术进步和治疗手段增多，结直肠癌中结肠腺癌（Colon Adenocarcinoma，COAD）患者死亡率有所下降，但仍有很多问题亟待解决。比如只有 40% 的病例能在早期被发现，术后复发和化疗耐药使得治疗失败风险大增，晚期 COAD 患者预后依旧很差。因此，急需一个可靠的风险评估模型来帮助医生更精准地判断患者预后，制定个性化治疗方案。
温州医科大学附属第二医院等研究机构的研究人员针对这些问题展开了研究。他们聚焦于 PANoptosis（一种复杂的程序性细胞死亡（Programmed Cell Death，PCD）通路，包含细胞凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis））相关的长链非编码 RNA（Long Non-coding RNA，lncRNA），希望能从中找到新的突破口。研究成果发表在《BMC Cancer》上，为 COAD 的治疗和预后评估带来了新的希望。
研究人员开展这项研究时，用到了多种关键技术方法。他们从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库获取 COAD 患者的基因表达数据和临床特征信息。利用差异表达分析、Pearson 相关分析等筛选出 PRlncRNA，通过构建风险模型并进行验证，评估其对患者预后的预测价值。还运用了 CIBERSORT 算法分析肿瘤浸润免疫细胞，借助 TIDE 算法预测患者对免疫治疗的反应等。
下面来看具体的研究结果：
- PANoptosis 相关基因功能富集分析：研究人员从以往文献中获取 32 个 PANoptosis 相关基因（PANoptosis-related Genes，PRGs），进行功能富集分析。结果发现这些基因主要富集在 PCD、坏死性凋亡过程、细胞凋亡过程、焦亡以及免疫反应调节等生物学过程，还与半胱氨酸型内肽酶活性、肿瘤坏死因子受体结合等分子功能相关，同时在坏死性凋亡、细胞凋亡和 MAPK 信号通路等 KEGG 通路中显著富集。
- 构建 COAD 中 PANoptosis 相关 lncRNA 风险特征模型：通过差异表达分析，研究人员找到了 2159 个在正常和肿瘤样本中差异表达的 lncRNA，进一步筛选出 1086 个 PRlncRNA。对 420 例符合条件的 COAD 患者随机分组后，经单变量 Cox 回归分析、LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）和多变量 Cox 回归分析，最终确定了 4 个关键 PRlncRNA（LINC01133、FOXD3-AS1、AP001066.1 和 AP003555.1）用于构建风险特征模型。该模型风险评分公式为：风险评分 = 0.5498×LINC01133 表达值 + 1.6440×FOXD3-AS1 表达值 + 1.0300×AP001066.1 表达值 + 0.0291×AP003555.1 表达值。根据这个模型，患者被分为高、低风险组，高风险组患者预后更差，且该模型在训练集、测试集和全部数据集中都展现出良好的预测能力。
- PRlncRNA 风险特征模型与临床病理特征的关联：单变量和多变量 Cox 回归分析表明，风险特征模型是 COAD 患者总生存期（Overall Survival，OS）的独立预后因素。在全部数据集中，高、低风险组在生存状态和肿瘤分期上存在显著差异，且高风险组患者在各亚组（如不同年龄、性别、肿瘤分期）中的预后都比低风险组差。
- 构建和评估预后列线图：研究人员构建了包含 PRlncRNA 风险评分和临床病理变量（年龄、性别、肿瘤分期）的列线图，用于预测 COAD 患者 1 年、3 年和 5 年的 OS 概率。列线图在训练集、测试集和全部数据集中的预测准确性都较高，校准曲线也显示其预测结果与实际情况有较好的一致性。
- 识别与 PRlncRNA 风险特征相关的通路：基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）发现，高风险组在代谢相关通路（如抗坏血酸和醛糖酸代谢、戊糖和葡萄糖醛酸相互转化等）中显著富集，同时还与多个免疫过程相关。这表明 PRlncRNA 风险特征可能与肿瘤免疫微环境有关。
- PRlncRNA 风险特征与免疫浸润和治疗效果的关联：CIBERSORT 算法分析显示，高风险组浸润的巨噬细胞和活化肥大细胞水平较低，调节性 T 细胞和 CD8+T 细胞水平较高。高风险组免疫检查点基因（BTLA、HHLA2 和 IDO2）表达更高，TIDE 评分更低，对阿法替尼、赛帕替尼等抗肿瘤药物的 IC50 值更低，说明高风险组对免疫治疗可能有更好的反应，且对部分抗肿瘤药物更敏感。
- 铁死亡、铜死亡、二硫死亡与 PRlncRNA 风险特征的相关性：GSEA 显示铁死亡基因在低风险组显著富集，进一步分析发现铁死亡和铜死亡的富集分数（Enrichment Score，ES）与风险评分呈负相关，而二硫死亡的 ES 与风险评分无显著差异。
- PRlncRNA 的潜在功能和调控 ceRNA 网络分析：研究人员构建了 ceRNA 网络，发现 PRlncRNA 可能通过吸附 miRNA 来调控 mRNA 表达。GO 功能富集分析表明，这些 mRNA 主要富集在细胞群体增殖调节、水解酶活性调节等生物学过程，提示 AP003555.1 可能通过作为 ceRNA 参与肿瘤的发生和发展。
- 外部数据集验证 PRlncRNA 风险特征的预后能力：利用 Kaplan-Meier plotter 数据库验证，发现 LINC01133 和 FOXD3-AS1 高表达的患者 OS 和无复发生存期（Recurrence Free Survival，RFS）更短，进一步证实了 PRlncRNA 风险特征对 COAD 患者预后的评估能力。
- AP003555.1 的表达水平和生物学功能分析：研究人员通过 qPCR（Quantitative Polymerase Chain Reaction）检测发现，AP003555.1 在肿瘤组织中表达升高。细胞实验表明，敲低 AP003555.1 可抑制结肠癌细胞的活力和增殖，促进细胞凋亡。
综合来看，研究人员成功构建了由 4 个 PRlncRNA 组成的风险特征模型，该模型是 COAD 患者独立的预后指标，对免疫治疗有潜在指导意义，有望成为 COAD 治疗的新靶点。不过研究也存在一些局限性，如对 PANoptosis 的研究和相关数据库有限，所选 PRlncRNA 的研究不足，样本量有限以及相关机制尚未明确等。但这项研究为 COAD 的预后评估和个性化治疗提供了重要依据，后续研究可以针对这些局限性进一步深入探索，推动 COAD 治疗的发展。
