质子感知 GPCRs 的胞外组氨酸重排介导机制：结构基础与偏向性信号转导，解锁生命活动关键奥秘

为探究 G 蛋白偶联受体（GPCRs）质子感知的潜在机制，研究人员开展了对人 GPR4 和 GPR68 的研究。通过冷冻电镜（cryo-EM）等技术，揭示了质子感知、激活及 G 蛋白偶联机制。该研究为理解相关生理过程提供了结构基础。

　　质子由 G 蛋白偶联受体（GPCRs）感知，这在许多生命活动中至关重要，但其潜在机制尚不清楚。研究人员报道了人 GPR4 和 GPR68 在不同 pH 值下，与 Gs 或 Gq 三聚体结合或处于无配体（apo）状态的 8 个冷冻电镜（cryo-EM）结构。通过结构检查、基于结构的 pKa 计算、突变和计算分析发现，两个保守的胞外组氨酸质子化诱导极性网络形成和其他构象变化，将 7 次跨膜结构域（TM7）与第二胞外环（ECL2）连接起来，这些变化构成了质子诱导 GPR4 和 GPR68 激活的核心机制。出乎意料的是，特定胞外组氨酸的质子感知决定了 GPR4 的偏向性 G 蛋白偶联。此外，GPR68 额外的 pH 感知位点 H84^2.67增强了其在更酸性最佳 pH 范围内的功能。研究还描绘了连接质子感知组氨酸与触发开关的信号传导路径。总之，该研究为质子感知 GPCRs 的质子感知、激活和下游效应器偶联机制提供了结构层面的见解。