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在肿瘤学领域，放疗抵抗是一大难题。研究人员开展了利用患者来源类器官设计抗辐射直肠癌替代治疗方案的研究。结果发现 RRx - 001 与 GCLC 抑制剂联合是有效的治疗方案。这为抗辐射直肠癌治疗提供了新策略。
在癌症治疗的漫长征程中，放疗一直是重要的 “武器”，然而癌细胞对放疗产生的抵抗现象却让这一 “武器” 的威力大打折扣。在肿瘤学领域，放疗抵抗是一个极为棘手的问题，癌细胞凭借强大的 DNA 修复能力以及高含量的抗氧化剂，对放疗产生抵抗，顽强地存活下来。这种抵抗使得放疗效果不佳，患者的治疗预后受到严重影响，因此寻找针对放疗抵抗癌细胞的有效治疗方案迫在眉睫。
来自荷兰乌得勒支大学医学中心（University Medical Center Utrecht）等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们利用患者来源的类器官，深入探索抗辐射直肠癌的替代治疗方案。研究最终发现，联合 RRx - 001 与 GCLC 抑制剂可能是一种极具前景的治疗策略。这一研究成果发表在《British Journal of Cancer》上，为直肠癌治疗带来了新的希望。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们从患者处获取肿瘤类器官（这些类器官来自遵循 HUB 生物样本库协议 HUB - cancer TcBio#12 - 09 的患者，且均获得患者知情同意），接着利用 RNA 测序技术对不同放疗敏感性的类器官进行基因表达分析。同时，进行体外联合药物筛选，以探寻有效的药物组合，还通过 CRISPR - CAS9 技术构建 GCLC 基因敲除的类器官用于研究。
下面来看具体的研究结果：
- 鉴定抗辐射和放射敏感的直肠癌患者来源类器官：研究人员从之前的研究中挑选出两种最具抗辐射性的类器官（HUB005 和 HUB183）以及两种最具放射敏感性的类器官（HUB106 和 HUB062）。通过流式细胞术检测细胞凋亡和克隆形成实验，证实了这些类器官在放疗敏感性上存在显著差异。抗辐射类器官在接受 5Gy 辐射后，凋亡细胞增加幅度较小；而放射敏感类器官凋亡细胞增加幅度显著更大。
- 抗辐射类器官在照射后表现出增强的转录适应性和 DNA 损伤反应：对 3 日龄类器官进行 0 或 10Gy 辐射处理，随后进行 RNA 测序和基因集变异分析。结果显示，抗辐射类器官在照射后，有 469 个基因集发生显著上调或下调，其中 43 个 DNA 修复途径显著上调，还上调了细胞周期调控和转录调控相关的基因集。相比之下，放射敏感类器官上调的 DNA 修复途径和细胞周期途径较少，却上调了与程序性细胞死亡相关的途径。这表明抗辐射类器官在应对辐射时具有更强的转录适应性。
- 抗辐射类器官具有上调的与 ROS 解毒相关的代谢：通过对未照射的抗辐射和放射敏感类器官的基因表达谱进行比较分析，发现抗辐射类器官中多个与解毒相关的基因上调，包括参与谷胱甘肽代谢等途径的基因。其中，谷胱甘肽（GSH）合成的限速酶 GCLC 在抗辐射类器官中表达更高，且抗辐射类器官的 GSH 水平也更高。
- 鉴定出针对抗辐射类器官的协同联合治疗方案：鉴于抗辐射类器官强大的氧化应激应对能力，研究人员尝试将氧化应激诱导剂 RRx - 001 与多种药物联合。经过一系列筛选，发现 RRx - 001 与 GCLC 的选择性抑制剂丁硫氨酸亚砜胺（BSO）联合使用时，在抗辐射类器官（HUB005 和 HUB183）中展现出极强的协同效应。单独使用 BSO 对细胞活力影响较小，单独使用 RRx - 001 对部分抗辐射类器官活力影响也有限，但二者联合却能几乎完全清除这些抗辐射类器官。此外，利用 CRISPR - Ecas9 技术构建的 GCLC 基因敲除类器官对 RRx - 001 更为敏感，进一步证实了该联合治疗方案的有效性。
- 丁硫氨酸亚砜胺与 RRx - 001 联合在一组结直肠癌来源类器官中具有协同作用：研究人员在多种结直肠癌亚型来源的类器官中测试该联合治疗方案，发现其在 8 种类器官中的 3 种（CRM1、HUB006 和 p19b）中具有协同或强协同作用，其中 HUB006 和 p19b 携带 BRAFV600E突变。
研究结论表明，RRx - 001 与 GCLC 抑制联合可能是治疗抗辐射直肠癌的有效替代策略。这一发现意义重大，为那些对放疗反应不佳的直肠癌患者提供了新的治疗选择。尽管目前该联合治疗方案还存在一些局限性，如仅在体外类器官中进行测试，尚未在体内验证有效性，且 BSO 单药治疗效果有限等，但这一研究成果无疑为后续研究指明了方向，激励科研人员进一步探索更有效的 GCLC 抑制剂，推动抗辐射直肠癌治疗领域的发展，有望为众多患者带来新的生机。
