IL-1R2：脓毒症严重程度的关键生物标志物及免疫调控新靶点

为探究白细胞介素 - 1 受体 2（IL-1R2）在脓毒症中的表达及意义，研究人员对脓毒症患者循环细胞进行高维流式细胞术分析等研究。结果发现 IL-1R2在脓毒症患者单核细胞中上调，与疾病严重程度、免疫功能障碍相关，可作为脓毒症严重程度及免疫失调的生物标志物。

　　脓毒症，这个隐藏在人体健康背后的 “杀手”，是一种极为复杂且会危及生命的综合征。它由宿主对病原体的反应失调引发，常导致多器官功能障碍、休克，甚至死亡。在全球范围内，脓毒症都是重要的致死原因，尤其对老年人的威胁更大。在感染引发的一系列免疫反应中，白细胞介素 - 1（IL-1）系统起着关键作用，它能激活炎症反应，进而启动抗菌防御机制。IL-1 系统包含多种成分，其中 IL-1R₂作为一种诱饵受体，在脓毒症中的作用却一直迷雾重重。虽然有研究表明它可能与脓毒症的严重程度或免疫抑制有关，但具体情况并不明确。为了揭开这层神秘面纱，来自 IRCCS Humanitas Research Hospital（意大利）、Life and Health Sciences Research Institute（葡萄牙）等多个机构的研究人员开展了一项深入研究。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员运用了多种技术方法。首先，通过前瞻性观察研究，收集了 178 名疑似脓毒症患者的样本，根据 Sepsis-3 标准将患者分为非脓毒症、脓毒症和脓毒性休克组，并纳入健康对照组。接着，利用高维流式细胞术对患者外周血单个核细胞（PBMCs）进行分析，结合转录组分析和体外实验，全面探究 IL-1R₂在脓毒症中的表达和调控机制。

下面来看具体的研究结果：

1. 患者群体特征：研究共分析了 117 名患者，脓毒症患者多为呼吸道感染，脓毒性休克患者常见感染部位是泌尿系统。从非脓毒症到脓毒症再到脓毒性休克，患者的肌酐、尿素、钾水平、序贯器官衰竭评估（SOFA）和快速序贯器官衰竭评估（qSOFA）评分逐渐升高12。
2. PBMCs 的免疫表型分析：脓毒症患者存在淋巴细胞减少和单核细胞增多的现象。单核细胞亚群中，CD14⁺CD16⁺单核细胞频率增加，CD14⁺CD16^-单核细胞频率降低。同时，单核细胞上的 HLA-DR 表达下调，且与疾病严重程度呈负相关34。
3. IL-1R₂在 PBMCs 中的表达：IL-1R₂主要在单核细胞中表达，脓毒症患者的淋巴细胞和单核细胞上 IL-1R₂表达上调，脓毒性休克患者则下降。在单核细胞各亚群中，CD14⁺CD16^-和 CD14⁺CD16⁺单核细胞在健康状态下 IL-1R₂表达较高，脓毒症时均显著增加56。
4. IL-1R₂的转录调控：通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）研究发现，IL-1R₂在脓毒症诱导的一群 IL-1R₂⁺HLA-DR^low单核细胞（MS1）中高表达。MS1 中的差异表达基因（DEGs）多与巨噬细胞相关，提示 IL-1R₂与单核细胞向巨噬细胞的分化有关。同时，IL-1R₂与 HLA-DR 呈负相关，与巨噬细胞分化标记物 MS4A4A 存在关联78。
5. CSFs 和脂多糖（LPS）对 IL-1R₂的调控：巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可促进单核细胞向巨噬细胞分化。实验表明，GM-CSF 和 LPS 联合刺激可模拟脓毒症患者的一些变化，如 HLA-DR 下调、IL-1R₂上调等。此外，研究还发现髓系特异性转录因子 CEBPB 和 SPI1 参与了 IL-1R₂的调控910。
6. IL-1R₂、MS4A4A 和 HLA-DR 与临床参数的相关性：单核细胞 IL-1R₂与 SOFA 评分、尿素、肌酐显著相关，还与促炎细胞因子和可溶性介质相关。MS4A4A 表达也随 SOFA 评分增加，且与促炎细胞因子相关。在脓毒性休克患者中，膜结合 IL-1R₂与生存呈负相关，可作为预后标志物。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析，IL-1R₂能有效区分健康人与非脓毒症、脓毒症患者1112。

综上所述，该研究表明 IL-1R₂在脓毒症患者的循环单核细胞中表达上调，这些单核细胞具有成熟巨噬细胞的特征，且 IL-1R₂的表达与感染严重程度、细胞因子风暴以及免疫功能障碍密切相关。在脓毒性休克患者中，IL-1R₂表达下降，但可作为预后标志物。这一研究成果为脓毒症的诊断、病情评估和治疗提供了新的视角和潜在的生物标志物，有助于深入理解脓毒症的免疫病理机制，为开发更有效的治疗策略奠定了基础 。