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胰腺癌（PDAC）组织固体应力（TSS）阻碍化疗药物递送，为解决此问题，研究人员构建 pH 响应性纳米张力缓解剂（FS@MMS）。研究发现其可缓解 TSS、增强药物渗透，载药后抗癌效果显著提升，为 PDAC 治疗提供新策略。
在癌症的众多类型中，胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）堪称 “癌症之王”，其凶险程度极高，5 年生存率仅约 10%。这背后的 “罪魁祸首” 之一，便是肿瘤组织中过高的组织固体应力（Tissue Solid Stress，TSS）。在 PDAC 组织里，TSS 远超正常胰腺组织，它就像一道坚固的屏障，使得化疗药物难以穿越，无法有效抵达肿瘤细胞，治疗效果大打折扣。
而癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts，CAFs）在其中起到了推波助澜的作用。CAFs 会大量合成细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）蛋白，重塑间质，还能产生强大的收缩力，进一步增加 TSS。现有的一些治疗策略，比如用纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨（Gemcitabine，GEM）杀死 CAFs，虽然有一定效果，但延长患者生存期有限，且存在脱靶效应等问题。因此，寻找一种更有效的方法来降低 TSS、增强药物渗透，成为攻克 PDAC 治疗难题的关键。
山东大学齐鲁医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具创新性的研究。他们构建了一种 pH 响应性纳米张力缓解剂（FS@MMS），将法舒地尔（Fasudil，FS）与包裹磁性氧化铁的中孔二氧化硅（Mesoporous Silica Encapsulated with Magnetic Iron Oxide，MMS）巧妙结合。研究结果令人振奋，这种纳米张力缓解剂能通过抑制 Rho/ROCK 通路，减少磷酸化肌球蛋白轻链的合成，把高张力的 CAFs 迅速转变为低张力的 CAFs，从而有效降低 TSS，增强药物在肿瘤组织中的渗透。当 FS@MMS 负载 GEM 形成 FS@MMS-GEM 后，其抗癌效果更是显著提升，在动物模型中展现出强大的抑瘤能力。该研究成果发表在《BIOMATERIALS RESEARCH》上，为 PDAC 的治疗开辟了新的方向，也为其他富含间质肿瘤的治疗提供了宝贵的思路。
研究人员在这项研究中用到了多种关键技术方法。首先是纳米材料的合成与表征技术，通过特定的化学反应制备 Fe3O4纳米颗粒、MMS 以及 FS@MMS-GEM 纳米粒子，并利用透射电子显微镜（TEM）、X 射线衍射、傅里叶变换红外光谱（FTIR）等手段对其进行表征。其次是细胞和动物实验技术，使用小鼠胰腺癌细胞（Panc02）和胚胎成纤维细胞（NIH-3T3）构建细胞模型和小鼠肿瘤模型，进行细胞摄取、细胞毒性、药物渗透等实验。此外，还运用了磁共振成像（MRI）技术来监测药物渗透效率，以及免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等技术来分析相关蛋白的表达。
下面来看具体的研究结果：
- FS@MMS-GEM 的合成与表征：通过 TEM 等技术观察到合成的 Fe3O4纳米颗粒形态均匀，粒径约 20nm，MMS 纳米载体的流体动力学直径约 105nm，表面电荷为 - 13.6mV，负载药物后有所变化。利用 XRD 和 FTIR 对其结构和表面基团进行分析，确定了材料的特征。同时，FS@MMS-GEM 的药物负载率和包封率良好，且在酸性环境下呈现双相释放模式，有利于药物在肿瘤组织中的靶向释放。此外，该纳米材料具有良好的 MRI 检测能力，在细胞内外都能实现基于铁浓度的 MRI 成像。
- 纳米张力缓解剂对 CAFs 的影响：普鲁士蓝染色显示 CAFs 能有效摄取纳米张力缓解剂。通过 Western blotting 分析发现，纳米张力缓解剂可降低 p-MLC 和 p-MYPT 的表达水平，抑制 CAFs 的收缩力。F-actin 和 α-SMA 的染色结果表明，纳米张力缓解剂会破坏 F-actin 的稳定性，降低 α-SMA 的表达，从而将高张力的 CAFs 转变为低张力的 CAFs。
- FS@MMS-GEM 的体外细胞毒性：Prussian blue 染色显示 Panc02 细胞能摄取 FS@MMS-GEM，且其摄取量随时间增加。CCK-8 实验、活 / 死染色和流式细胞术分析表明，纳米张力缓解剂单独使用对细胞无明显毒性，FS@MMS-GEM 中的 GEM 是杀死 Panc02 细胞的关键成分，且 FS@MMS-GEM 能显著诱导细胞凋亡。
- FS@MMS-GEM 在 Panc02/NIH-3T3 多细胞肿瘤球（MTSs）中的作用：通过 FITC - 葡聚糖染色和 Prussian blue 染色发现，FS@MMS-GEM 能显著增强药物在 MTSs 中的渗透效率。免疫荧光染色显示，FS@MMS-GEM 可降低 α-SMA 和胶原蛋白 I 的表达，减少细胞外胶原纤维的分泌和积累，促进药物渗透。
- FS@MMS-GEM 在 PDAC 组织中的抗肿瘤效果和 TSS 缓解特性：MRI 监测和 ICP-MS 分析表明，FS@MMS-GEM 能有效渗透到 PDAC 组织中并在其中积累。通过测量 TSS 发现，FS@MMS-GEM 能显著降低 PDAC 组织的 TSS，抑制肿瘤生长。H&E 染色、免疫荧光染色和免疫组化染色结果显示，FS@MMS-GEM 能减少 CAF 介导的张力，降低间质胶原纤维含量，抑制肿瘤细胞增殖，促进血管舒张，改善肿瘤组织的缺氧状态，增强抗肿瘤效果。
- FS@MMS-GEM 的生物安全性评估：溶血实验、血液学分析和血清生化测试以及 H&E 染色结果表明，FS@MMS-GEM 具有良好的血液安全性和生物相容性，对肝肾功能和血细胞无明显影响，对主要器官也无显著损伤。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它成功开发了一种新型纳米药物 FS@MMS-GEM，通过抑制 Rho/ROCK 信号通路，有效降低了 PDAC 组织的 TSS，增强了化疗药物的渗透和抗肿瘤效果。与传统的直接消除肿瘤间质组织的策略不同，该方法在不改变间质组成的情况下提高了药物疗效，避免了一些潜在的副作用。而且，这种有效的 TSS 缓解策略有望应用于其他富含间质的肿瘤治疗，为攻克这类难治性肿瘤带来了新的希望，为肿瘤治疗领域的发展注入了新的活力。
