具核梭杆菌在结直肠癌中的“盟友”机制与靶向治疗策略

这篇综述系统阐述了具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)通过口腔-肠道迁移定植于结直肠癌(CRC)微环境的多重致癌机制，包括促进肿瘤发生发展、转移及诱导化疗/放疗/免疫治疗抵抗。重点评述了靶向Fn的小分子抑制剂、纳米药物和生物制剂等创新策略，并前瞻性提出精准靶向Fn亚种、细胞内Fn及疫苗开发等突破方向，为CRC的微生物靶向治疗提供新范式。

　　

具核梭杆菌作为结直肠癌的“盟友”

结直肠癌的病理特征与现有治疗

结直肠癌(CRC)作为消化道高发恶性肿瘤，其发生发展涉及腺瘤-癌序列、锯齿状通路和炎症通路三大分子途径，伴随微卫星不稳定(MSI)、染色体不稳定(CIN)及KRAS/BRAF等驱动基因突变。目前临床采取手术切除、放化疗、靶向治疗和免疫治疗等个体化综合方案，但疗效仍受肿瘤异质性限制。

具核梭杆菌的口腔-肠道迁移

革兰阴性厌氧菌Fn作为口腔共生菌，通过产生FadA等毒力因子实现口腔至肠道的异位定植。基因组证据显示CRC患者肿瘤组织与唾液中的Fn菌株高度同源，证实其跨生态位迁移能力。

Fn相关CRC的流行病学

临床数据显示Fn在CRC肿瘤组织中的丰度显著高于正常组织，且与患者预后不良呈剂量依赖性关联——Fn高表达组CRC特异性死亡风险比达1.58。

Fn促进CRC发生、进展与转移

Fn通过多维度机制驱动肿瘤恶性转化： • FadA通过E-cadherin/β-catenin信号激活肿瘤增殖 • Fap2特异性识别肿瘤细胞表面Gal-GalNAc糖基化修饰 • RadD与CD147受体互作重塑肿瘤微环境 • 脂多糖通过TLR4/PAK1级联反应加速肿瘤进展 转移过程中，Fn激活ALPK1/NF-κB/ICAM-1轴促进肿瘤-内皮粘附，并通过抑制METTL3介导的m⁶A修饰增强转移潜能。

Fn介导的治疗抵抗

该菌通过诱导自噬保护CRC细胞免受5-FU/奥沙利铂杀伤，抑制Hippo通路抵抗化疗诱导的细胞焦亡。其代谢产物琥珀酸/甲酸盐可招募PD-L1⁺肿瘤相关巨噬细胞，形成免疫抑制微环境导致免疫治疗失效。

靶向Fn的多种治疗策略

小分子抑制剂及递送系统

甲硝唑、克林霉素等抗生素可有效清除Fn，但存在菌群失调风险。创新递送系统如脂质体包裹抗生素、Fn膜包被纳米粒可实现精准递送，而阿司匹林和月桂酸等非抗生素化合物也展现抑菌潜力。

纳米药物

• Au@BSA-CuPpIX纳米颗粒通过声动力效应产生活性氧 • 单原子纳米酶BSA-Cu破坏菌-瘤共生关系 • GalNAc衍生纳米材料竞争性阻断Fap2介导的细菌粘附

生物制剂

抗菌肽衍生物通过靶向FadA破坏细菌膜结构，而噬菌体疗法展现菌株特异性清除优势。M13@Ag复合体系在动物模型中显著延长生存期。

未来靶向Fn的治疗策略

精准靶向Fn亚种

基因组研究揭示CRC优势亚种Fna C2的进化特征，为亚种特异性靶向提供分子基础。

靶向细胞内Fn

阳离子聚合物包被噬菌体、寡胍类拟肽等新策略有望清除肿瘤细胞内潜伏的Fn。

特异性疫苗

紫外线灭活疫苗可诱导中和抗体，而基于FomA、RadD等毒力因子设计的疫苗需联合免疫佐剂增强应答。膜模拟疫苗在保持菌群平衡方面展现独特优势。