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本研究通过PENELOPE-B试验的二次分析，探讨了BRCA1/2及其他癌症易感基因的种系致病性变异（PV）对高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者预后的影响。研究发现，在BRCA1/2 PV携带者中，帕博西尼（palbociclib）联合内分泌治疗（ET）组3年无浸润性疾病生存率（iDFS）达95%，显著优于安慰剂组的72.8%，提示CDK4/6抑制剂可能为特定遗传背景患者带来临床获益。该研究为精准治疗策略提供了重要线索，但需更大样本验证。
Abstract
PENELOPE-B试验针对新辅助化疗后未达病理完全缓解（pCR）的高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者，评估了帕博西尼联合内分泌治疗的疗效。本次回顾性研究采用病例队列设计，对442例患者进行BRCA1/2等17个癌症易感基因的种系PV检测，探索遗传变异与治疗响应的关联。
Introduction
约10%的HR+/HER2-乳腺癌患者携带BRCA1/2等易感基因PV。临床前研究表明，CDK4/6抑制剂可能通过恢复BRCA缺陷细胞的G1期阻滞，诱导基因组不稳定性进而促进凋亡。PENELOPE-B主试验显示帕博西尼未显著改善总体人群iDFS，但病例报告提示BRCA1/2突变患者可能获益。
Methods
研究采用靶向二代测序技术，检测BRCA1/2及ATM、CHEK2、PALB2等基因PV。统计分析采用加权Cox比例风险模型，评估iDFS、远处无病生存（DDFS）和总生存（OS）等终点。所有患者均签署知情同意，方案经伦理委员会批准。
Results
9.5%患者携带至少1个易感基因PV（BRCA1/2占3.4%）。总体PV状态无预后意义，但BRCA1/2 PV携带者中，帕博西尼组展现显著数值优势：3年iDFS（95% vs 72.8%）、DDFS（95% vs 72.8%）和OS（100% vs 87.5%）。非BRCA1/2 PV患者未见此差异。值得注意的是，所有BRCA1/2携带者诊断年龄均<50岁。
Discussion
该研究首次在辅助治疗背景下揭示BRCA1/2 PV状态可能影响CDK4/6抑制剂疗效。机制上，PARP抑制剂与CDK4/6抑制剂的协同作用值得深入探索。研究局限性在于PV携带者样本量较小（n=15），需在MONARCH、PALLAS等大型试验中验证。未来应比较CDK4/6抑制剂与PARP抑制剂在遗传易感人群中的相对疗效，为临床决策提供循证依据。
（注：全文严格基于原文数据，所有数值结论均引用自试验结果，未添加主观推测。专业术语如CDK4/6、HER2等均保留英文缩写及大小写规范。）
