综述：BCL-2蛋白家族：从发现到药物开发的历程

这篇综述系统回顾了BCL-2蛋白家族的里程碑式发现历程，揭示了其通过调控细胞凋亡（apoptosis）在癌症治疗中的核心作用。作者团队包含原始发现者，详细阐述了从染色体易位t(14;18)的鉴定到BH3模拟剂（如Venetoclax）的临床转化，并探讨了BCL-XL和MCL-1抑制剂的挑战与前景，为靶向凋亡通路的癌症治疗提供了权威视角。

　　

THE CLONING OF THE BCL2 GENE

1984年，Carlo Croce团队通过分析滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）中染色体易位t(14;18)，首次克隆了BCL-2基因。该易位将BCL-2基因与免疫球蛋白重链基因座（IgH）并置，导致BCL-2异常高表达。值得注意的是，BCL-2不同于当时已知的促增殖癌基因（如c-MYC），其功能是通过抑制细胞死亡而非促进增殖驱动肿瘤发生。团队通过构建基因文库和Southern blotting技术，证实BCL-2在60%滤泡性淋巴瘤中存在基因重排，并鉴定出两种转录变体（BCL-2α和BCL-2β），为后续功能研究奠定基础。

DEFINING THE FUNCTION OF BCL-2 AND DISCOVERY OF ITS RELATIVES

David Vaux和Andreas Strasser揭示了BCL-2的革命性功能：在缺乏生长因子（如IL-3）时，BCL-2能维持造血祖细胞系FDC-P1的存活，而非促进增殖。通过构建Eμ-Myc/Eμ-Bcl-2双转基因小鼠，他们发现BCL-2与c-MYC协同加速淋巴瘤发生，证实抑制凋亡是癌变的关键步骤。意外的是，BCL-2过表达还诱发自身免疫疾病，揭示了凋亡在免疫耐受中的核心作用。1992年，人BCL-2在秀丽隐杆线虫中抑制程序性死亡的现象，首次证明凋亡机制在进化中的保守性，并促成CED-9与BCL-2同源性的发现。

EXPANDED BCL2 FAMILY REVEALS DISTINCT, NON-REDUNDANT ROLES IN BIOLOGY

Joseph Opferman总结BCL-2家族扩展后的生物学复杂性：促凋亡成员（BAX/BAK/BH3-only蛋白）与抗凋亡成员（BCL-2/BCL-X_L/MCL-1）构成“凋亡调控开关”。基因敲除研究显示各成员的非冗余性——BCL-X_L缺失导致胚胎神经和红细胞死亡，MCL-1敲除则致早期胚胎致死。此外，这些蛋白还调控线粒体动力学、钙稳态和自噬。Venetoclax（靶向BCL-2）的临床成功印证了BH3模拟剂的潜力，但BCL-X_{L>和MCL-1抑制剂的血小板减少和心脏毒性挑战了治疗窗口的优化。}

STRUCTURAL CHARACTERISTICS OF THE BCL-2 FAMILY

Peter Czabotar解析了BCL-2家族的结构特征：抗凋亡蛋白（如BCL-X_L）通过疏水沟槽结合BH3-only蛋白的α螺旋，而促凋亡效应蛋白（BAX/BAK）则通过构象变化激活。1996年首个BCL-X_L晶体结构揭示其由α螺旋束围绕中心疏水螺旋（α5）的独特折叠。激活后的BAX/BAK形成对称二聚体，其疏水面插入线粒体外膜，寡聚化形成释放细胞色素c的孔道。异常的是，BH3-only蛋白BID兼具折叠结构域和膜渗透活性，提示其分类需重新审视。

DISCOVERY AND DEVELOPMENT OF BCL-2 FAMILY INHIBITORS

Stephen Fesik回顾了靶向药物的开发历程。基于BCL-X_L/BAK复合物结构，Abbott实验室通过片段连接策略开发出首个BH3模拟剂ABT-737。其衍生物Venetoclax（ABT-199）通过选择性抑制BCL-2，于2016年获FDA批准治疗CLL。然而，BCL-X_L抑制剂因血小板毒性受限，而MCL-1抑制剂则面临心脏副作用。当前策略转向抗体-药物偶联物（如mirzotamab clezatoclax）和PROTAC降解剂，以提升肿瘤选择性。未来需解决BH3-only蛋白调控机制及凋亡与非凋亡死亡途径的交叉对话，以拓展治疗应用。