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这篇综述聚焦于 T 细胞衰老中的代谢重编程，详细阐述了衰老 T 细胞的代谢变化（如糖代谢、脂代谢及线粒体代谢异常），探讨了 mTOR、p38 MAPK 等关键通路，提出靶向代谢通路、增强线粒体功能等治疗策略，为癌症免疫治疗提供新思路。
T 细胞衰老与癌症免疫治疗的紧密联系
在癌症发展进程中，免疫系统的状态至关重要，而 T 细胞衰老在其中扮演着关键角色。T 细胞衰老指免疫细胞因老化出现功能衰退的过程，这一现象与癌症的发生、发展密切相关。随着 T 细胞逐渐老化，其内部代谢会发生显著重编程，不仅能量生产途径改变，增殖能力和细胞因子分泌量也会降低，使得机体对肿瘤的免疫反应减弱。这一变化在肿瘤微环境中尤为明显，肿瘤细胞可通过改变 T 细胞代谢途径，促使 T 细胞走向衰老，进一步推动肿瘤的生长和扩散，凸显了代谢、衰老与癌症进展之间复杂的关联。
T 细胞衰老的特征标记
衰老的 T 细胞在多种特征上与正常 T 细胞存在差异。在慢性炎症刺激下，T 细胞会逐渐呈现衰老或耗竭的表型，免疫功能受损。其中，衰老的 T 细胞具有独特的分泌特征，即衰老相关分泌表型（SASP），受到刺激时，它们虽不再分裂，但会分泌多种炎症蛋白，像白细胞介素 - 2（IL-2）、白细胞介素 - 6（IL-6）、白细胞介素 - 8（IL-8）、干扰素 -γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α），以及趋化因子受体 CXCR-1 和 CXCR-2 等。此外，衰老 T 细胞还具有典型的衰老迹象，例如端粒缩短，端粒是染色体末端的保护结构，随着细胞分裂次数增加而逐渐缩短；DNA 损伤标记 γH2AX 焦点增多，这表明细胞 DNA 受到损伤；对细胞凋亡产生抵抗，细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种方式；以及具有年龄相关的 β- 半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性。同时，它们会失去共刺激标记如 CD27 和 CD28，而高表达终末分化标记如 KLRG1 和 CD57。
不同类型的 T 细胞在衰老过程中也存在差异。CD8+ T 细胞比 CD4+ T 细胞更易出现免疫衰老表型，且 CD8+ TEMRA 细胞的衰老变化积累更快，这可能与它们的代谢差异有关。研究发现，CD4+ TEMRA 细胞的线粒体相对更健康，而 CD8+细胞的线粒体更容易发生降解。另外，衰老的 T 细胞还会下调 T 细胞受体（TCR）信号，同时上调拮抗的自然杀伤细胞（NK）受体 NKG2D 以及 NK 衔接分子 DAP10 和 DAP12，增强对表达 NKG2D 配体细胞的细胞毒性。此外，还有研究发现了一种新的与年龄相关的 CD8+ T 细胞亚群 Taa 细胞，它们高度克隆化，具有独特的表观遗传和转录特征，与艾滋病相关，在皮肤等组织中表现出耗竭和归巢的迹象，处于免疫衰老过程的最后阶段。
衰老 T 细胞的代谢变化
葡萄糖代谢改变
随着年龄增长，衰老的 T 细胞与其他老化细胞一样，糖酵解代谢在稳态下会增加。在肿瘤诱导的衰老 T 细胞中，这种现象更为明显。研究发现，抑制因乳腺癌细胞导致的衰老 CD8+ T 细胞的糖酵解途径，会减少 SASP 的分泌，且衰老 CD8+ T 细胞中糖酵解相关酶的表达上调。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路在 T 细胞糖代谢改变中起着关键作用。在淋巴瘤患者的 CD8+ T 细胞中，PI3K/AKT/mTOR 信号增强，促进有氧糖酵解代谢，推动 CD8+ T 细胞衰老。在衰老的 CD4+ T 细胞中，mTOR 信号通路也会被激活，可能是由老年人 CD4+ T 细胞中 miR-21 上调介导，但目前尚不清楚其是否通过激活 mTOR 信号促进糖酵解代谢并诱导 CD4+ T 细胞衰老。不过，在肿瘤来源的调节性 T 细胞（Tregs）诱导的衰老 CD4+ T 细胞中，高浓度葡萄糖干预可抑制其衰老，这进一步支持了 mTOR 信号通路增强糖酵解代谢驱动 CD4+ T 细胞衰老的假说。另外，p38 MAPK 信号通路在肿瘤细胞中被激活可增强糖酵解，且已知其能诱导 T 细胞衰老，因此该通路介导的糖酵解增强在 T 细胞衰老中的作用值得深入研究。同时，衰老 T 细胞向以糖酵解为主的代谢状态转变，与 Sirtuin 1（SIRT1）表达下降有关。在衰老的 CD8+CD28- T 细胞和 CD4+ T 细胞中，SIRT1 表达下调会导致细胞出现衰老表型，且在黑色素瘤动物模型中，缺乏 SIRT1 的 CD4+辅助性 T 细胞 9（Th9）糖酵解代谢增加，表明 SIRT1 可能通过调节 mTOR/HIF1α 信号通路影响 Th9 细胞糖酵解。
脂质代谢改变
脂质作为重要的能量来源和信号分子，在 T 细胞功能调节中具有关键作用，其代谢变化在衰老 T 细胞中也十分显著。研究发现，与中年个体相比，老年人的 CD8+ T 细胞脂肪酸（FA）摄取和脂质储存水平更高，且衰老的 CD8+ T 细胞脂肪酸摄取增加，但脂肪酸氧化（FAO）存在缺陷，导致脂质滴（LDs）积累增多。乳腺癌细胞可促进 T 细胞（包括 CD8+和 CD4+ T 细胞）中 LDs 的形成，进而诱导 T 细胞衰老，这一过程与 MAPK 和 STAT 信号通路有关，它们会上调胞质磷脂酶 A2α（cPLA2α）的表达，促进 LDs 形成。
脂质组学分析显示，肿瘤诱导的衰老 T 细胞中胆固醇、胆固醇酯和游离脂肪酸（FFA）显著增加，这些都是 LDs 的关键成分，而神经酰胺水平则明显下调。不过，从老年小鼠分离出的衰老 T 细胞线粒体中，C14/C16 神经酰胺积累增加，会诱导线粒体功能障碍并加速衰老，降低 T 细胞对黑色素瘤的抗肿瘤能力。有趣的是，对肿瘤诱导的衰老 T 细胞的脂质组学分析却显示其神经酰胺水平低于正常细胞，但外源性补充神经酰胺可显著逆转 T 细胞衰老，这可能与不同链长神经酰胺的功能差异有关。此外，饮食中的磷脂在小鼠模型中被证明可加速 T 细胞衰老，而在肿瘤诱导的衰老 T 细胞中，磷脂水平降低，补充磷脂可逆转 T 细胞衰老，其具体分子机制有待进一步探索。
基于线粒体的代谢变化
线粒体在细胞的能量生成、信号转导、细胞死亡和衰老过程中都起着核心作用。随着年龄增长，线粒体效率下降，活性氧（ROS）泄漏增加，这既是衰老的根本原因，也是衰老的直接后果。在衰老过程中，呼吸链复合物组装的保真度降低，电子传递链（ETC）功能受损，氧化还原稳态失衡，影响线粒体膜电位（MMP）。复合物 I、II 和 III 是细胞中 ROS 的主要产生部位，其稳定性随年龄下降，而它们组装成超复合物可减少 ROS 产生，但衰老会导致 ETC 超复合物稳定性下降，产生更多 ROS，加重线粒体损伤。在衰老的 CD8+ T 细胞中，线粒体增大且膜超极化，导致 ROS 生成增加，引起线粒体功能障碍；在肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞中，线粒体 ROS 水平显著升高，与 DNA 损伤增强有关，表明肿瘤微环境会影响 CD8+ T 细胞的线粒体氧化应激，促使其衰老并抑制抗肿瘤能力。相比之下，Tc9 细胞的线粒体 ROS 水平较低，其寿命比肿瘤部位的 Tc1 细胞更长，说明较低的线粒体 ROS 水平有助于延缓 CD8+ T 细胞衰老。在 CD4+ T 细胞中，线粒体 ROS 水平升高会诱导线粒体功能障碍，通过失调超氧化物歧化酶 1（SOD1）和脱嘌呤 / 脱嘧啶内切核酸酶 1（APE1）导致 T 细胞过早衰老。
线粒体的动态变化，即通过融合和裂变过程调整大小、形状和细胞内位置，对其代谢和质量控制至关重要。衰老过程中，线粒体动态平衡失调，会形成异常线粒体。线粒体裂变相关蛋白如 Fission 1 Homolog（FIS1）、线粒体裂变因子（MFF）、49kDa 线粒体动力学蛋白（MID49）和 51kDa 线粒体动力学蛋白 / 线粒体延伸因子 1（MID51/MIEF1）等，会招募关键裂变蛋白动力相关蛋白 1（DRP1）到裂变位点，促进线粒体分裂，这一过程会增加 ROS 产生，加速细胞增殖并介导细胞凋亡。而线粒体融合则由线粒体融合蛋白 1 和 2（MFN1 和 MFN2）介导外膜融合，再由视神经萎缩蛋白 1（OPA1）催化内膜融合，形成大线粒体，有助于缓冲线粒体损伤和 mtDNA 突变，最大化氧化磷酸化（OXPHOS）活性，并增强与内质网（ER）的相互作用。研究发现，老年人 T 细胞中 FIS1、MFF 和 DRP1 水平高于年轻人，抑制 MitoSTAT3 可限制 DRP1 表达并促进 MFN1 表达，恢复线粒体形态，而衰老应激诱导的神经酰胺积累会抑制蛋白激酶 A（PKA），激活 DRP1，导致线粒体裂变，影响衰老 T 细胞功能，但线粒体动态结构变化是否会驱动 T 细胞衰老并削弱其抗肿瘤免疫能力，仍有待进一步研究。
针对衰老 T 细胞代谢重编程的治疗策略
靶向衰老 T 细胞代谢通路
调节 T 细胞衰老诱导的关键代谢信号通路是增强抗肿瘤免疫力的重要靶点。mTOR 活性增加与 T 细胞衰老有关，雷帕霉素可抑制 mTOR 活性，减少衰老 T 细胞的糖酵解，在体外实验中能使部分初始 T 细胞恢复，降低 T 细胞异常；在体内实验中，使用雷帕霉素加速衰老模型显示，它可改善 CD8+ T 细胞数量，表明靶向 mTOR 信号通路（抑制糖酵解）是缓解 T 细胞衰老的可行方法。mTOR 抑制剂如依维莫司已在临床应用，对老年志愿者的免疫衰老尤其是 T 细胞衰老有积极影响，且在治疗多种肿瘤疾病（如乳腺癌和前列腺癌）中显示出良好的预后效果，但长期使用会产生一些副作用，如组织再生受损、免疫反应降低、感染风险增加等，还可能影响非免疫细胞或其他免疫功能，因此需要更精准的给药方式和靶向递送系统来降低风险，最大化治疗效果。
p38MAPK 也是对抗 T 细胞衰老的关键靶点，p38MAPK 抑制剂在治疗骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤等复杂疾病的临床应用中已证实其疗效和安全性。靶向 MAPK 信号通路可使 T 细胞恢复细胞周期活性和增殖能力，在肿瘤治疗中，特别是黑色素瘤治疗中，MAPK 抑制剂能增强免疫系统对肿瘤细胞的检测和破坏能力，且不影响淋巴细胞整体功能，同时增强抗肿瘤活性并维持免疫系统健康，但 p38MAPK 抑制剂也存在脱靶效应，可能抑制免疫监视所需的促炎反应，增加感染易感性，因此需要研发更具选择性的抑制剂，只针对衰老 T 细胞群体，不影响其他免疫或非免疫细胞。
STAT 信号通路参与 LDs 形成和线粒体动力学功能障碍的诱导，调节（尤其是抑制）STAT 信号通路可能对抗 T 细胞耗竭并增强抗肿瘤免疫力。刺激 Treg 和肿瘤细胞中的 TLR8 信号，使用 cAMP 抑制剂可避免肿瘤诱导的 T 细胞衰老，TLR8 拮抗剂可降低肿瘤细胞中 cAMP 水平，抑制肿瘤来源 Tregs 的糖酵解，且不干扰效应 T 细胞代谢，有效防止 T 细胞衰老，但这些通路涉及免疫细胞功能的多个方面，抑制 STAT 或 TLR8 可能影响其他免疫细胞类型或免疫反应，因此需要确保干预的选择性，避免对其他免疫细胞产生非特异性影响。
增强线粒体功能
T 细胞衰老与线粒体代谢活性降低和功能受损密切相关。线粒体在细胞铁利用和代谢中发挥关键作用，是多种线粒体蛋白（如铁硫簇和含血红素蛋白）合成的辅助因子。研究发现，补充铁可延缓细胞衰老并延长寿命，例如在酵母实验中，不同浓度的 FeSO4和 FeCl3处理后，细胞的分裂和寿命都得到改善。而线粒体转录因子 A（TFAM）缺乏导致线粒体受损的 T 细胞会加速衰老进程，引发循环细胞因子积累，导致慢性炎症状态，类似于 “炎症衰老”，这进一步表明线粒体完整性对维持健康免疫系统至关重要。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是线粒体能量生成的关键物质，随着生物体衰老，其水平下降。研究发现，阻断 2 - 氨基 - 3 - 羧酸粘康酸 6 - 半醛脱羧酶（ACMSD）的活性可增强 NAD+生成，在秀丽隐杆线虫和小鼠实验中，提高 NAD+水平可增强线粒体功能，这表明促进 NAD+产生有助于恢复线粒体功能，维持细胞能量代谢和整体健康，特别是对衰老或功能失调的细胞。
此外，NAD+前体如烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN）以及线粒体移植等新兴疗法在逆转 T 细胞衰老方面展现出潜力。在 B16F10 荷瘤小鼠的 T 细胞中，NMN 处理可通过提高 NAD+水平增强线粒体功能，减少细胞质中的线粒体 DNA（mtDNA），缓解 STING 介导的 T 细胞衰老，但 NAD+前体在人体中的长期安全性和有效性仍在研究中，过高的 NAD+水平可能会改变基因表达并干扰其他代谢通路。线粒体移植是将健康线粒体转移到受损或衰老细胞中，在临床前模型中已显示出可使衰老细胞恢复活力并恢复功能，如在结核分枝杆菌感染期间，线粒体移植可促进保护性效应和记忆 CD4+ T 细胞反应，减少老年 CD4+ T 细胞的耗竭和衰老，但该方法面临免疫排斥、线粒体分离和移植成本高以及技术复杂等临床挑战，其长期安全性（如潜在的肿瘤发生或脱靶效应）也需要进一步研究。
联合免疫检查点抑制剂治疗
免疫治疗通过使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗黑色素瘤、肺癌等多种癌症，其中抗 PD - 1/PD - L1 单克隆抗体可阻断肿瘤的免疫逃逸，通过结合 T 细胞和肿瘤细胞上的 PD - 1 和 PD - L1 受体，破坏 PD - 1/PD - L1 相互作用，重新激活抗肿瘤 T 细胞反应，但该疗法对耗竭的 T 细胞有效，对衰老的 T 细胞效果不佳。研究发现，抑制 ATM 和 / 或 MAPK 信号通路以防止肿瘤特异性 T 细胞衰老，联合抗 PD - L1 检查点阻断，可协同增强体内抗肿瘤免疫力和免疫治疗效果。在小鼠实验中，补充烟酰胺核糖和使用抗 PD - 1 抗体联合治疗，可抑制黑色素瘤和结肠癌的生长，产生相加的抗肿瘤效应，这表明清除衰老 T 细胞是癌症免疫治疗成功的关键因素。
结论与展望
探索衰老 T 细胞的代谢重编程为癌症治疗开辟了新方向，也为理解衰老与免疫功能之间的关系带来了范式转变。随着研究的深入，人们发现了许多潜在的策略来逆转 T 细胞衰老或利用其机制增强抗肿瘤免疫力，这为改善癌症免疫治疗效果和调节衰老免疫系统提供了新的视角。
未来的研究需要更多地关注这些发现的应用方面。临床研究应进一步探究代谢调节剂对逆转衰老 T 细胞表型的作用，例如对雷帕霉素等药物在更大患者群体中的研究，评估其在临床应用中的益处和局限性。针对糖酵解和脂质代谢等关键代谢途径的代谢疗法的临床试验也至关重要，以评估它们对逆转 T 细胞衰老和改善抗肿瘤反应的疗效。
此外，深入了解导致 T 细胞衰老和肿瘤耐药的特定代谢途径，有望开辟新的治疗途径。将这些代谢疗法与现有治疗方法（如免疫检查点抑制剂）相结合，可能克服当前癌症免疫治疗的一些局限性，这种联合治疗方案可在临床试验中进行测试，评估其协同效应，优化癌症免疫治疗方案。
同时，衰老 T 细胞与肿瘤微环境中其他成分之间的相互作用也值得深入研究。肿瘤微环境会显著影响浸润免疫细胞的代谢和功能状态，中断这些病理相互作用并影响肿瘤环境中的某些代谢过程，可能逆转 T 细胞耗竭，增强其治疗效果。针对肿瘤微环境的治疗与代谢调节相结合的临床试验，可能为新的治疗策略奠定基础。通过调节由表观遗传修饰控制的代谢变化，或许可以延缓 T 细胞衰老，增强其功能，进而提升免疫反应，但靶向表观遗传和代谢通路可能会导致广泛的基因表达变化，产生意想不到的副作用或影响其他细胞类型，而且个体间的表观遗传和代谢状态差异也可能影响治疗结果的一致性和可预测性。
此外，单细胞 RNA 测序等新技术的应用，有助于揭示 T 细胞衰老及其代谢调节的异质性，帮助识别新的衰老生物标志物，确定单个 T 细胞中可靶向的代谢弱点，从而筛选出最有可能从基于代谢的疗法中获益的患者，优化个性化治疗方案。随着对代谢、衰老和癌症<
