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本文通过对瑞典老年人群（SNAC-K）的队列研究发现，嗅觉功能减退与老年人全因死亡率增加相关，尤其与神经退行性疾病导致的死亡关系密切。痴呆、虚弱和营养不良是重要的中介因素，且其作用随时间变化。该研究为老年人健康评估提供了新视角。
### 研究背景
前瞻性研究表明，嗅觉障碍与死亡率升高相关，但其潜在机制尚不明确。嗅觉障碍可能通过直接影响危险感知（如识别变质食物、烟雾、气体等），或间接反映潜在疾病（如神经退行性变）等多种途径增加死亡风险。同时，嗅觉障碍还与多种慢性疾病相关，这些疾病也可能提高死亡率。但目前针对特定病因的嗅觉 - 死亡率关系研究有限，且不同研究结果存在差异。因此，进一步探究二者关系及其潜在中介因素，对改善嗅觉障碍老年人的生存和生活质量具有重要意义。
研究方法
- 研究设计、地点和参与者：本研究数据来源于瑞典斯德哥尔摩 Kungsholmen 地区的瑞典国家老龄化与护理研究（SNAC-K），这是一项基于人群的纵向队列研究。研究对象为 2001 年 3 月 21 日至 2004 年 8 月 30 日期间，居住在该地区、年龄在 60 - 99 岁的居民。研究人员对参与者进行定期随访，12 年随访于 2013 年 2 月完成。研究获得了参与者或其代理人的书面知情同意，并经当地伦理审查委员会批准，遵循流行病学观察性研究报告强化（STROBE）指南。
- 数据收集：研究人员排除了未进行嗅觉评估和患有痴呆症的个体。通过面对面访谈和临床检查收集数据，包括年龄、性别、教育程度、职业、吸烟情况等。采用 30 项词汇任务（SRB:1）测量语义记忆，提取 DNA 进行载脂蛋白 E（APOE）基因分型，将参与者分为 ε4 携带者和非 ε4 携带者。依据《国际疾病分类第十版（ICD - 10）》确定基线疾病，计算体重指数（BMI）评估营养状况，采用 Fried 表型定义虚弱状态，通过三步诊断法确定痴呆症。
- 嗅觉评估：使用 Sniffin’ Sticks 气味识别任务评估嗅觉识别能力，该任务包含 16 种气味。参与者先尝试自由识别气味，若失败则从 4 个选项中选择。正确回答得 1 分，总分 0 - 16 分。分析时将分数作为连续变量，同时也根据既定标准将参与者分为嗅觉缺失（0 - 6 分）、嗅觉减退（7 - 10 分）和嗅觉正常（11 - 16 分）三类。
- 死亡率评估：从瑞典国家死亡原因登记处获取 6 年和 12 年的累积全因死亡率数据，计算生存时间。依据 ICD - 10 编码对病因特异性死亡率进行分类，包括神经退行性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病和癌症等。
- 统计分析：运用 Cox 比例风险模型评估嗅觉评分与死亡率的关系，调整年龄、性别、教育程度、职业、吸烟和语义记忆等协变量。分析年龄、性别和 APOE 基因的调节作用，若存在显著交互作用则进行分层分析。采用竞争风险回归分析病因特异性死亡率，使用广义结构方程模型（SEM）评估中介途径，控制相关协变量，通过标准化系数计算中介效应，并以占总关联的百分比表示。
研究结果
- 参与者基本情况：4590 名符合条件的个体中，3363 人（73.3%）参与了初始检查，2848 人（84.7%）完成了神经心理学评估。排除无嗅觉评估和患有痴呆症的个体后，最终纳入 2524 名参与者，平均年龄 71.9（10.0）岁，女性占 61.2%。
- 嗅觉功能与全因死亡率：多因素调整模型显示，气味识别测试中每答错一题，6 年全因死亡率风险增加约 6%（风险比 [HR]，1.06 [95% 置信区间（CI），1.03 - 1.09]），12 年增加约 5%（HR，1.05 [95% CI，1.03 - 1.08]）。嗅觉缺失者相比嗅觉正常者，6 年死亡率风险高 68%（HR，1.68 [95% CI，1.28 - 2.22]），12 年高 67%（HR，1.67 [95% CI，1.37 - 2.03]）；嗅觉减退者 6 年死亡率风险增加 23%（HR，1.23 [95% CI，0.98 - 1.55]），12 年增加 22%（HR，1.22 [95% CI，1.05 - 1.42]）。
- 与年龄、性别和 APOE 的交互作用：年龄组（≥78 岁与 <78 岁）和性别在 6 年和 12 年随访中均无显著交互作用。6 年随访时，APOE ε4 携带者中，气味识别得分每降低 1 分，死亡风险比非携带者高 12%（HR，1.12 [95% CI，1.05 - 1.20]）；分层分析显示，ε4 携带者每答错一题，死亡风险增加约 15%（HR，1.15 [95% CI，1.07 - 1.23]），非携带者增加 4%（HR，1.04 [95% CI，1.00 - 1.08]）。12 年随访时，ε4 携带者与非携带者的风险比无显著差异。
- 病因特异性死亡率：嗅觉识别能力越差，神经退行性疾病死亡风险越高，6 年和 12 年的 HR 分别为 1.28（95% CI，1.18 - 1.38）和 1.19（95% CI，1.13 - 1.25）。呼吸系统和心血管疾病死亡率的 HR 虽较小但仍显著，6 年时呼吸系统死亡率 HR 为 1.11（95% CI，1.04 - 1.17），心血管疾病为 1.06（95% CI，1.03 - 1.09）；12 年时呼吸系统死亡率 HR 为 1.06（95% CI，1.02 - 1.11），心血管疾病为 1.05（95% CI，1.03 - 1.08）。未发现与癌症或其他原因死亡的显著关联。
- 嗅觉 - 死亡率关联的中介因素：SEM 模型显示，6 年时，痴呆、虚弱和营养不良是嗅觉 - 死亡率关联的中介因素，分别占总关联的 23%、11% 和 5%，三者共解释 39% 的关联。12 年时，虚弱仍是部分中介因素，占总关联的 9%。6 年时，虚弱和痴呆的联合作用与较低嗅觉评分和较低死亡风险相关；痴呆和营养不良的交互作用在两个随访时间点均有类似但较小的关联；虚弱和营养不良的交互作用在 6 年时略增加死亡风险，12 年时无显著关联。
讨论
- 研究发现的意义：本研究进一步证实了嗅觉功能与死亡率之间的关联，每增加一个错误的气味识别，死亡风险增加约 5%。神经退行性疾病导致的死亡与嗅觉功能关系最为密切，这可能与神经退行性疾病早期大脑嗅觉系统的神经病理变化有关。
- 与其他研究的比较：本研究未发现嗅觉 - 死亡率关联存在性别差异，这与美国一项大型队列研究结果一致，可能是因为嗅觉障碍是普遍的健康标志，或抵消了性别特异性的健康轨迹差异。研究未发现年龄的调节作用，可能是由于本研究参与者相对健康。在病因特异性死亡率方面，本研究与以往研究存在部分差异，如在呼吸系统死亡方面，可能是由于研究对象年龄范围不同。
- 中介因素的作用：痴呆在 6 年时是重要的中介因素，但在 12 年时作用消失，这可能与随访时间长度有关，APOE ε4 携带者可能更早出现痴呆且进展更快，导致早期嗅觉 - 死亡率关联更明显。虚弱在 6 年和 12 年都是重要的中介因素，强调了关注虚弱老年人嗅觉健康的重要性。营养不良在 6 年时解释了部分关联，但 12 年时未得到验证，未来研究可关注饮食模式对嗅觉 - 死亡率关联的影响。
- 研究的优势与局限：本研究的优势在于全面的数据收集，能够分析病因特异性死亡率和中介因素。然而，研究队列来自斯德哥尔摩，具有同质性，限制了研究结果的普遍性。此外，中介模型中对慢性疾病、虚弱和营养不良采用基线测量，对痴呆采用纵向发病数据，与传统中介分析不同，未来研究可关注中介因素的纵向变化。本研究仅评估了嗅觉识别能力，未涉及嗅觉阈值和辨别能力，后续研究可进一步探究特定嗅觉亚领域与死亡率的关系。
结论
本研究再次证实了嗅觉功能与老年人全因死亡率之间的关系，其中神经退行性疾病导致的死亡风险最高，其次是呼吸系统疾病。研究结果强调了虚弱和神经退行性变对嗅觉 - 死亡率关系的动态影响，进一步表明嗅觉障碍是与死亡率增加相关的健康结果的标志，而非直接原因。未来研究需进一步探索嗅觉评估在临床中的应用，以及如何通过干预改善嗅觉障碍老年人的健康状况。
