短读和长读基因组测序对不同精神疾病诊断的作用

在今天发表在《美国精神病学杂志》上的一篇题为《临床精神病学中的长读基因组测序》的手稿中：RFX3单倍不全的住院青少年自闭症，智力残疾和行为失代偿，作者描述了他们如何利用长读基因组测序（LRS）对一名患有自闭症谱系障碍，智力残疾和急性行为失代偿的17岁男性进行基因诊断，这是标准方法无法做到的。

　　

在今天发表在《American Journal of Psychiatry》上的一篇题为《Long-Read Genome Sequencing in Clinical Psychiatry: RFX3 Haploinsufficiency in a Hospitalized Adolescent With Autism, Intellectual Disability, and Behavioral Decompensation》的手稿中，作者描述了他们如何利用长读基因组测序（LRS）对一名患有自闭症谱系障碍，智力残疾和急性行为失代偿的17岁男性进行基因诊断，这是标准方法无法做到的。LRS是一种尖端技术，可以在单次传递中读取延伸的DNA片段，从而更准确地检测复杂的遗传变化，作者描述了导致RFX3基因失活的复杂重排。由此产生的RFX3单倍功能不全综合征的临床诊断，以前与自闭症谱系障碍（ASD）和智力障碍有关，目前在临床测序中使用的传统技术是不可能的。

在病人精神病住院期间，他表现出一系列严重症状，包括精神病、抑郁、焦虑和紧张症。他的法定监护人同意将他纳入作者的研究“智力和发育障碍青年的心理健康危机”。

使用短读全基因组测序（WGS）的标准临床基因检测最初显示RFX3基因上有一个重复，在邻近基因上有另一个较大的重复。亲本样本测序确定了重复区域的遗传，但尚不清楚在两个重复区域之间是否存在一些WGS检测不到的额外基因组变化。随后，作者决定采用LRS，与短读测序相比，LRS已被证明可以检测到更多的基因组结构变异。作者能够得出结论，父母中的一方并不像WGS最初认为的那样仅仅具有RFX3重复，而是实际上具有复杂的结构重排，包括DNA相邻区域的缺失和重复，最终导致RFX3功能丧失，并诊断为RFX3单倍功能不全综合征。

“从历史上看，基因检测在临床精神病学中发挥的作用有限。然而，随着我们对精神疾病遗传结构的理解不断扩大，心理健康临床医生将越来越需要对医学遗传学有基本的熟练程度，并意识到何时需要进行基因检测以及它如何影响他们的病人。”——雷迪儿童基因组医学研究所的临床研究员和该研究的作者Aaron D. Besterman医学博士

作者还指出，虽然LRS目前不应被视为一线基因检测，但在包括WGS在内的传统基因检测未能确定致病变异，但临床对遗传原因的怀疑仍然很高，或者检测到感兴趣的变异但无法通过其他方法阐明的情况下，应该考虑使用LRS。

“基因组中的结构突变通常比它们最初出现的要复杂，”加州大学圣地亚哥分校边缘中心主任、该研究的合著者Jonathan Sebat博士说。“LRS使我们能够揭示突变的功能后果，这无法通过标准的基因组测序来确定。新的长读测序作为一种潜在的一线综合基因测试具有很大的前景，可以检测到大大小小的各种遗传变异，但是成本仍然是广泛使用的障碍。”

作者指出，这个案例强调了在住院精神病住院期间进行基因检测的其他潜在好处，正如论文中描述的患者所做的那样，包括大大加快对有许多护理障碍的需要人群进行基因检查的潜在好处，以及为寻求额外指导的心理健康临床医生提供直接获得住院遗传服务的便利。