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这篇综述聚焦癌症肽疫苗，探讨多学科策略。详细阐述细胞毒性 CD8+ T 淋巴细胞（CTL）免疫反应机制，分析肽疫苗面临的主要组织相容性复合体（MHC）限制、肿瘤微环境（TME）抑制等挑战，介绍多种克服策略及临床研究进展，为开发有效癌症肽疫苗提供思路。
### 癌症肽疫苗的研究背景与意义
癌症严重威胁人类健康，是全球第二大死因，预计未来患者数量还会大幅增加。目前的癌症治疗手段，如手术、化疗和放疗，虽对部分癌症有效，但常伴有严重副作用，且对侵袭性癌症的治疗效果有限。因此，开发新的癌症治疗方法迫在眉睫。
疫苗在预防传染病方面成效显著，但用于癌症治疗却面临诸多挑战。诱导强大的细胞毒性 CD8+ T 淋巴细胞（CTL）效应和记忆反应，对癌症免疫治疗至关重要。基于肽的 T 细胞疫苗，因能同时诱导 CTL 和 CD4+ T 辅助细胞反应，成为癌症免疫治疗的研究热点。
CTL 免疫反应机制
CTL 在适应性免疫系统抵御病毒感染和癌症中起核心作用。未激活的 T 细胞为初始 T 细胞，在血液和淋巴器官循环，增加与抗原呈递细胞（APCs）相遇的机会。CTL 可识别由 MHC I 类分子呈递的抗原肽，DCs 呈递抗原可诱导强烈的 T 细胞反应。
诱导 CTL 效应和记忆反应，需 DCs 提供三个信号。信号 1 是 CTL 识别抗原肽 - MHC I 类复合体，该复合体可通过分泌途径或交叉呈递途径呈递。信号 2 是共刺激信号，通过 CD80/86 与 CD28 相互作用，诱导克隆扩增，同时 IL-2 可增强 CTL 活性、促进存活和维持记忆。信号 3 是 APC 释放的促炎细胞因子，诱导 CTL 分化为效应和记忆细胞，迁移到感染或肿瘤部位。
分化后的 CTL 可通过三种方式杀伤感染和恶性细胞：分泌促炎细胞因子 IFN-γ 和 TNF-α；释放包含穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒；表达 FAS 配体（FASL），诱导靶细胞凋亡。完成效应功能后，多数 CTL 进入收缩期死亡，剩余的成为记忆 CTL，能在再次遇到抗原时快速响应。
CD4+ T 细胞辅助与 DC 许可
CD4+ T 细胞辅助对 CTL 激活、反应和记忆诱导十分关键，尤其是对交叉呈递的肿瘤抗原。CD4+ T 辅助细胞识别由 MHC II 类分子呈递的抗原肽，通过 DC 许可为 CTL 提供帮助，增强 CTL 抗肿瘤反应的强度和质量。
DC 许可过程分两步，首先不同的迁移性 cDCs 分别激活 CD4+和 CD8+ T 细胞，然后迁移性 cDCs 将抗原转移给淋巴组织驻留 cDCs。CD4+ T 细胞通过多种机制帮助 CTL，如增加细胞因子和共刺激分子的表达，促进 CTL 分化、迁移和侵袭肿瘤，增强 CTL 细胞毒性，下调共抑制分子，促进 CTL 记忆细胞的存活和二次扩增。
肽疫苗面临的挑战 ——MHC 限制
使用肽疫苗刺激癌症免疫反应面临的主要挑战之一是 MHC 限制，即特定肽表位只能由特定 MHC 分子呈递。这使得早期肽疫苗常聚焦单一最小肽表位，难以引发强大的临床相关免疫反应。
为克服 MHC 限制，研究人员尝试多种策略。利用 HLA 超型设计肽疫苗，虽能覆盖更广泛人群，但存在 T 细胞反应变异性、脱靶效应和自身免疫反应等风险。使用长多肽配方是更有前景的方法，它可同时激活多个 CD4+和 CD8+ T 细胞抗原及 MHC 分子，在临床前和早期临床试验中显示出良好效果。
肿瘤微环境的影响
肿瘤微环境（TME）是一个复杂动态的系统，包含多种细胞类型和物质。其异质性影响免疫反应，营造的免疫抑制环境限制了免疫系统对癌细胞的清除能力。
TME 中的免疫细胞分为促肿瘤和抑肿瘤两类。促肿瘤细胞如调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等，可抑制肿瘤抑制细胞的功能；抑肿瘤细胞如 CTLs、NK 细胞等，有助于肿瘤免疫监视。Ag 特异性浸润 T 细胞在 TME 中会变得功能失调，这与免疫检查点分子上调、免疫抑制细胞因子分泌、APCs 功能异常等多种逃避机制有关。
CTL 疫苗的临床应用现状
目前，FDA 批准的唯一刺激 T 细胞反应的治疗性疫苗是 Sipuleucel-T（Provenge），用于治疗无症状或轻度症状的去势抵抗性转移性前列腺癌，可延长患者中位生存期，但存在患者样本获取和个性化疫苗制备困难的问题。
肽疫苗因具有多种优势，如易于大规模合成、储存和分发，安全性高，能有效诱导 CTL 和 CD4+ T 辅助细胞反应等，成为备受关注的癌症疫苗开发方向。然而，其免疫原性较差，需要添加佐剂来增强免疫反应。
增强肽疫苗免疫原性的佐剂
佐剂是提高疫苗免疫原性的关键成分，可与先天免疫系统相互作用，促进 DC 激活、成熟和抗原呈递。但能诱导细胞免疫反应，尤其是对肽有效的佐剂数量有限。
常用佐剂如铝盐主要诱导体液免疫，而一些佐剂如基于铝的纳米颗粒、皂苷类佐剂和 toll 样受体（TLR）配体等，可调节 DC 对外源疫苗抗原的交叉呈递途径，影响 CTL 疫苗设计和临床疗效。例如，铝基纳米颗粒参与胞质途径，TLR 配体可能参与内体途径，联合使用佐剂可协同激活两条交叉呈递途径。
Montanide ISA - 51 是一种常用的水包油乳剂佐剂，可增强抗原保存和缓慢释放，但可能导致 T 细胞耗竭。合成长肽（SLPs）结合佐剂是提高肽疫苗效果的有效策略，如与 TLR2 配体结合的 SLP 疫苗在小鼠模型中显示出良好的抗原递送和 DC 激活效果。
纳米颗粒作为 CTL 疫苗的递送佐剂
纳米颗粒（NP）作为一种有前景的佐剂系统，可由多种材料合成，能保护抗原不被蛋白酶过早降解，促进免疫刺激分子的递送。其大小影响细胞摄取和抗原呈递效率，不同大小的 NP 可优先靶向不同的 DC 亚群。
钙磷酸纳米颗粒（CaP - NPs）具有生物相容性和可降解性，能诱导 CTL 反应，在小鼠结直肠癌模型中显示出治疗潜力。壳聚糖纳米颗粒（CNPs）可增强 T 细胞免疫反应，改善疫苗稳定性和生物利用度。合成聚合物纳米颗粒如 PLGA 纳米颗粒（PLGA - NPs），也可作为有效的疫苗递送系统，与其他佐剂或免疫刺激剂联合使用，能增强治疗效果。
多肽配方在克服 MHC 限制中的应用
多肽疫苗配方可有效克服 MHC 限制和单肽免疫原性差的问题。使用包含 CTL 和 CD4+ T 辅助细胞表位的长肽，能覆盖更广泛的 T 细胞特异性。
多项临床试验验证了多肽疫苗的有效性。如针对晚期头颈部癌患者的多肽疫苗临床试验，可改善患者预后，诱导肽特异性 CTL 和 CD4+ T 辅助细胞反应。针对恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌患者的多价肽疫苗试验，可诱导 CTL 和 CD4+ T 辅助细胞反应。针对高危黑色素瘤患者的长肽疫苗 LPV7 试验，表明 TLR 激动剂作为佐剂可增强 T 细胞反应。
将多个表位整合到单个长肽中，也是提高疫苗效果的策略。实验表明，包含 MHC I 和 MHC II 表位的肽疫苗可同时诱导 CTL 和 CD4+ T 辅助细胞反应，对前列腺癌细胞产生有效免疫反应。多表位长肽疫苗 TAS0314 在小鼠模型中显示出抗肿瘤活性，但在临床试验中还需进一步提高疗效。
新抗原在肽疫苗中的应用
新抗原是由致癌突变产生的肿瘤特异性肽，比肿瘤相关抗原（TAAs）更具免疫原性，成为肽疫苗的有前景靶点。个性化新抗原疫苗需鉴定体细胞突变、预测和验证新抗原免疫原性，在黑色素瘤患者的临床试验中显示出一定效果，可诱导多功能性 CD4+和 CD8+ T 细胞反应，但存在 CD8+ T 细胞反应较低的问题。
公共新抗原源自复发性 / 热点突变驱动基因，可应用于具有相同突变的患者亚群。针对 KRAS 突变的研究取得进展，已鉴定出多个免疫原性 CTL 表位，相关临床试验表明长肽疫苗可诱导针对 mKRAS 的高幅度 T 细胞反应。
结论
随着对癌症免疫和 CTL 诱导激活机制的深入理解，基于肽的疫苗开发前景广阔。但目前肽基 T 细胞癌症疫苗在临床应用中仍受限，未来需优化肿瘤相关抗原和新抗原选择，改进多表位长肽与佐剂递送系统的结合，深入了解肿瘤微环境和免疫系统的相互作用，采用多模式疫苗策略，有望开发出更有效的 CTL 肽基癌症疫苗。
