《Neuron》中国科学家发现帕金森病α-突触核蛋白扩散的新机制

Fibril fuzzy coat is important for α-synuclein pathological transmission activity

中国科学院上海有机化学研究所的HE Zhuohao团队及其合作者的一项研究揭示了α-突触核蛋白的“模糊外壳”——从纤维核心延伸出来的柔性、无序区域——在突触核蛋白病的朊病毒样病理传播中的关键作用。

　　

帕金森病（PD）和路易体痴呆（LBD）是无法治愈的进行性神经退行性疾病，有一些重叠的症状。据估计，全世界有1000万人患有帕金森病，而lbd（仅次于阿尔茨海默病的第二大常见痴呆症）的患病人数尚不清楚。这两种疾病都与路易体有关，路易体是脑细胞中α-突触核蛋白的异常团块。

以前对路易小体的研究通常集中在这些原纤维的刚性核心上。然而，现在，来自中国科学院上海有机化学研究所的HE Zhuohao团队及其合作者的一项研究揭示了α-突触核蛋白的“模糊外壳”（从纤维核心延伸的柔性无序区域）在突触核蛋白病的朊病毒样病理传播中的关键作用。他们的研究成果发表在4月10日的《Neuron》杂志上。

研究人员首先进行了一系列的扩增实验来模拟病理蛋白的体内传递过程，确定了这些原纤维的两种结构变异或多态性：具有更紧凑的模糊被毛的Mini-P和具有更松散，更延伸的模糊被毛的Mini-S。

结合使用先进的结构生物学技术——包括低温电子显微镜、固态核磁共振和氢/氘交换质谱——研究人员发现，这两种多晶型是通过它们毛茸茸的外壳的动态特性来区分的，尽管它们的刚性核心非常相似。

他们还发现，Mini-P原纤维表现出更强的神经元播种活性。部分原因是Mini-P的紧凑结构有效地屏蔽了毛茸茸的毛皮上的一些负电荷。这种屏蔽使神经元受体的排斥最小化，特别是硫酸肝素蛋白多糖（HSPG），从而促进更有效的神经元摄取和增加对蛋白质水解的抵抗力。

这项研究为病理蛋白在神经元之间扩散的分子机制提供了关键的见解，这一过程被认为会加剧疾病的进展。当α-突触核蛋白原纤维在细胞间传播时，即使原纤维结构的细微差异也会显著改变其产生新的病理聚集体的能力。

此外，研究结果确定了毛茸茸的毛皮是一个潜在的治疗靶点。而不是试图消除所有的病理蛋白质聚集-这是一个既耗能又具有挑战性的任务-一个更有希望的策略可能是专门针对毛茸茸的毛皮。通过改变其结构或破坏其与原纤维核心的相互作用，有可能降低原纤维传播的效率，减缓疾病进展。

此外，研究人员使用构象特异性抗体验证了他们的模型，该抗体可以区分来自突触核蛋白病患者的人脑组织中的Mini-P样（播种能力）和Mini-S样（播种能力）病理蛋白。这表明在体外观察到的机制与人类疾病有关。

这项研究标志着神经退行性疾病研究领域的一个重大转变。它强调了超越已被充分研究的刚性原纤维核心来理解蛋白质聚集的复杂生物学的重要性。该研究不仅加深了我们对神经退行性疾病病理学的理解，而且为开发更有针对性的干预措施铺平了道路。