综述：萜烯环化酶作为生物催化剂在癌症治疗中的植物化学洞察：揭示自然化学以促进治疗创新

这篇综述深入探讨了萜烯环化酶（TCs）作为自然界"生化建筑师"的多维角色，系统阐述了其催化机制、分类及产生的萜类化合物在癌症治疗中的应用。文章重点解析了萜类通过诱导凋亡、抑制肿瘤生长、调节免疫等途径发挥抗癌作用的分子机制，并展望了定向进化技术改造TCs以开发新型抗癌药物的前景。综述还探讨了萜类与化疗、免疫治疗的协同策略，为肿瘤治疗提供了创新视角。

　　

萜烯环化酶（Terpene Cyclases, TCs）是自然界最精妙的生物催化剂之一，它们如同分子雕塑家，将简单的异戊二烯单元转化为结构复杂、功能多样的萜类化合物。这些酶广泛分布于植物、真菌和细菌中，通过独特的碳正离子介导的环化机制，构建出超过8万种已知的萜类骨架。根据产物结构和催化机制，TCs可分为I型和II型两大类：I型依赖金属离子催化，主要产生单萜和倍半萜；II型则通过质子化启动反应，多合成三萜和类胡萝卜素。

在癌症治疗领域，TCs催化产生的萜类化合物展现出惊人的治疗潜力杉醇（taxol）作为最著名的抗癌萜类，通过稳定微管抑制肿瘤细胞有丝分裂。最新研究发现，倍半萜artemisinin能通过铁依赖的自由基机制选择性杀伤肿瘤细胞，而三萜类化合物如betulinic acid则通过线粒体途径诱导凋亡。值得注意的是，某些单萜如limonene可通过调节Ras信号通路抑制肿瘤转移，展现了多靶点作用特征。

从分子机制层面，萜类抗肿瘤作用主要体现在四个维度：1）直接细胞毒作用，如通过产生活性氧（ROS）破坏肿瘤细胞氧化还原平衡；2）表观遗传调控，部分萜类可选择性抑制HDAC或DNMT活性；3）免疫微环境重塑，如triptolide可降低PD-L1表达增强T细胞浸润；4）化疗增敏，β-elemene被证实可逆转肿瘤多药耐药（MDR）相关蛋白过度表达。

尽管前景广阔，萜类药物的临床应用仍面临三大挑战：生物利用度低、靶向性不足和提取成本高昂。对此，研究者正采用两种创新策略：一方面通过蛋白质工程技术对TCs进行理性设计，如利用定向进化获得可催化生成新型抗癌萜类的突变体；另一方面开发半合成路线，如以廉价前体紫杉烯为原料，经改造的TCs催化生成紫杉醇类似物。

最具突破性的是萜类协同治疗策略的兴起。临床前研究表明，当紫杉醇与monoterpene perillyl alcohol联用时，对三阴性乳腺癌的抑制率提升3倍。在免疫治疗领域，diterpene paclitaxel与PD-1抑制剂联用可显著延长荷瘤小鼠生存期。这些发现促使多项II期临床试验开展，如NCT04520659评估artemisinin衍生物与放疗联用对胶质母细胞瘤的疗效。

展望未来，合成生物学与酶工程的融合将开启萜类抗癌药物研发的新纪元。通过构建人工代谢通路，科学家已能在微生物中高效生产稀有的抗癌萜类。更令人振奋的是，利用AlphaFold2预测的TCs三维结构，研究者可精准设计催化口袋，创制自然界不存在的"设计型萜类"。这种"自然启发，超越自然"的研究范式，正在改写癌症药物治疗的格局。