TPM4通过调控SCD1介导的铁死亡影响胃癌发生发展的机制研究

本研究针对胃癌(GC)诊断和治疗靶点匮乏的临床难题，揭示了肌动蛋白结合蛋白TPM4通过调控硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)影响铁死亡的新机制。研究人员通过生物信息学分析、类器官模型和分子实验证实，TPM4下调可通过抑制SCD1表达抑制GC细胞增殖并诱导铁死亡，为开发新型诊断标志物和治疗策略提供了理论依据。该研究为克服胃癌异质性和化疗耐药问题提供了新思路。

　　

胃癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，其高死亡率与早期诊断率低、治疗选择有限密切相关。尽管靶向治疗联合化疗已成为晚期胃癌标准方案，但肿瘤异质性和化疗耐药导致患者预后仍然不佳。寻找新的分子标志物和治疗靶点成为胃癌研究领域的迫切需求。肌动蛋白结合蛋白TPM4作为细胞骨架稳定调节因子，在多种肿瘤中呈现异常表达，但其在胃癌中的具体功能和分子机制尚未阐明。铁死亡作为一种铁依赖性细胞死亡形式，通过脂质过氧化积累发挥抗肿瘤作用，已成为癌症治疗的新兴研究方向。然而，TPM4是否通过调控铁死亡影响胃癌进展仍属未知。

青海大学附属医院的研究团队在《Clinical and Experimental Medicine》发表的研究，系统揭示了TPM4-SCD1轴调控胃癌铁死亡的分子机制。研究人员整合TCGA和GEO数据库的生物信息学分析、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、临床样本验证、体外细胞实验和裸鼠异种移植模型，结合串联质谱标签(TMT)定量蛋白质组学和平行反应监测(PRM)技术，构建了多层次的证据链。

关键技术方法包括：1)基于TCGA和GEO数据库的转录组和临床数据分析；2)来自39对胃癌及癌旁组织的免疫组化验证；3)AGS和MKN-45细胞系的基因敲减和过表达实验；4)裸鼠皮下移植瘤模型；5)TMT标记的定量蛋白质组学筛选差异表达蛋白；6)Liperfluo和Phen Green SK探针检测铁死亡标志物。

研究结果部分：

TPM4在胃癌中的表达特征
通过分析TCGA-STAD和GEO数据集，发现TPM4 mRNA在胃癌组织中显著上调。单细胞测序揭示TPM4在单核细胞、Treg细胞、上皮细胞等肿瘤微环境组分中特异性高表达。免疫组化证实TPM4蛋白在39对临床样本中呈现癌组织特异性高表达，且与不良预后显著相关。

TPM4的诊断和预后价值
ROC曲线分析显示TPM4对胃癌诊断具有较高价值(AUC=0.826)。生存分析表明高TPM4表达患者总体生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著缩短。研究者构建了整合TPM4表达、年龄和病理分期的列线图模型，在外部验证集(GSE15459)中表现出良好预测性能。

TPM4的促癌功能验证
体外实验显示，TPM4敲低显著抑制AGS和MKN-45细胞增殖和克隆形成，并促进凋亡。裸鼠移植瘤模型证实TPM4敲减可抑制肿瘤生长。蛋白质组学分析发现361个差异表达蛋白，功能富集显示与脂质代谢和氧化应激通路密切相关。

TPM4通过SCD1调控铁死亡
铁死亡检测显示TPM4敲低导致细胞内游离铁离子和脂质过氧化物水平升高。通过筛选17个铁死亡相关差异蛋白，确定SCD1为关键效应分子。PRM验证SCD1蛋白表达受TPM4调控，临床样本中两者表达呈正相关(r=0.504)。挽救实验证实SCD1过表达可逆转TPM4敲低诱导的铁死亡和生长抑制。

研究结论与意义：
该研究首次阐明TPM4作为胃癌致癌基因，通过调控SCD1表达影响铁死亡进程的分子机制。TPM4-SCD1轴的发现为胃癌诊断提供了新的分子标志物组合，其构建的预后模型具有临床转化潜力。从治疗角度看，靶向TPM4-SCD1通路可同时抑制肿瘤增殖并诱导铁死亡，为克服胃癌化疗耐药提供了新策略。研究创新性地将细胞骨架蛋白与代谢重编程相联系，揭示了肿瘤微环境中细胞骨架重塑与铁死亡的交叉对话，为胃癌精准治疗开辟了新途径。