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这篇综述聚焦 1 型糖尿病（T1D）的胰岛移植治疗。阐述了胰岛移植从早期探索到获生物制品许可申请（BLA）的历程，分析获批后临床推广面临的挑战与机遇，如胰岛供应、免疫排斥等问题，还介绍了相关创新技术，为推动 T1D 细胞治疗发展提供参考。
### 1 型糖尿病（T1D）细胞治疗的发展现状
1 型糖尿病（T1D）是全球面临的重大健康挑战，患者需终身依赖胰岛素治疗。胰岛移植有望通过替代被自身免疫破坏的胰岛素分泌 β 细胞，改变这一现状。
胰岛移植的历史可追溯到 20 世纪 60 年代，早期主要是探索胰岛分离技术和开展少量临床试验，但效果不佳。直到 20 世纪 90 年代后期，埃德蒙顿方案（Edmonton Protocol）出现，该方案结合改进的胰岛分离方法、先进的免疫抑制疗法和门静脉作为移植部位，使得部分 T1D 患者实现胰岛素独立，血糖控制得到显著改善，并发症也有所预防。不过，由于供体来源有限、免疫排斥以及需要终身服用免疫抑制剂等问题，胰岛移植目前仍是小众疗法。
在美国，要将胰岛移植作为 T1D 的标准治疗方法，来自已故供体的异体胰岛生物制品必须获得美国食品药品监督管理局（FDA）的生物制品许可申请（BLA）批准。FDA 发布了相关文件，对产品特性（来源、分离和质量控制）、生产控制（一致性、储存和防止污染）、临床前研究（动物安全性和有效性测试）等多个关键领域进行规范。2023 年 6 月 28 日，FDA 批准了 CellTrans 公司的 LANTIDRA，这是首个用于治疗 T1D 的胰岛细胞疗法，具有里程碑意义。
生物制品许可申请（BLA）获批后的后续举措
尽管 LANTIDRA 获批，但要让更多 T1D 患者受益，还需应对诸多挑战。
- 扩大生产规模：需建立符合现行良好生产规范（cGMP）的区域和全国性胰岛生产设施，严格遵循监管和安全标准。自动化胰岛分离过程可降低成本，保证产品质量。
- 临床实施：与合格的移植中心合作，培训移植外科医生和医护人员，严格按照筛选流程和标准选择合适的患者。符合条件的患者需年满 18 岁，患 T1D 至少 5 年，BMI 低于 27，过去一年至少经历一次严重低血糖发作且对低血糖意识受损，同时无重大心血管、呼吸、肝脏或神经系统疾病，无感染。
- 报销与可及性：与医疗保险公司协商报销事宜，确保政府项目（如医疗保险和医疗补助服务中心（CMS））和私人保险公司覆盖胰岛移植费用。目前，美国许多私人保险公司已将 LANTIDRA 纳入不稳定 T1D 患者的保险范围，但不同保险公司的覆盖政策存在差异，需进一步沟通以实现公平覆盖。
- 上市后监测：CellTrans 需按照 FDA 要求，监测和报告与 LANTIDRA 相关的不良事件、并发症以及免疫抑制治疗问题，每 6 个月提交批次分发报告，以便跟踪产品使用情况。
- 患者教育与支持：制定全面的患者教育计划，让患者了解治疗的风险、益处以及终身随访和坚持用药的重要性。支持网络和项目可帮助患者管理健康，如伊利诺伊大学医院和健康科学系统重视移植前评估，美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）提供胰岛移植相关资源。
生物制品许可申请（BLA）之外的挑战与机遇
虽然 BLA 获批是重要的监管里程碑，但胰岛移植的广泛应用仍面临诸多障碍。
- 胰岛细胞来源有限：可用的供体胰腺短缺，严重限制了胰岛移植的开展。目前，研究人员在探索多种替代方案。
- 异种胰岛：猪胰岛与人类胰岛生理相似，有望解决供体短缺问题。通过基因编辑技术，如表达人类白细胞抗原（HLA）分子、删除 α - 半乳糖苷酶基因、引入免疫调节蛋白基因等，可减少免疫排斥。猪还可被工程化表达人类补体调节因子，保护胰岛细胞。临床前研究和临床试验都取得了一定成果，但异种移植面临生物安全、伦理等监管挑战，如猪内源性逆转录病毒（PERVs）传播风险。
- 干细胞衍生的胰岛生物制品：从胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）分化而来的胰岛素分泌 β 细胞研究取得了进展。多项临床试验正在进行，如 ViaCyte 的 PEC - Direct、Vertex Pharmaceuticals 的 VX - 880 等。干细胞疗法在血糖控制方面展现出优势，但也面临免疫排斥、长期移植物功能、体内细胞成熟、安全性和成本等问题，同时还面临更严格的监管审查。
- 免疫逃避策略：在胰岛移植中，免疫排斥和自身免疫复发是导致胰岛移植物丢失的重要因素。目前采用了多种免疫逃避策略。
- 胰岛封装：胰岛微封装概念起源于 20 世纪 70 年代，早期使用海藻酸盐形成半透膜，但纤维化问题限制了其长期功能。近年来，新的封装策略不断涌现，包括使用先进生物材料、纳米技术和新的移植部位等。宏观装置如 TheraCyte 和 Beta - O2 装置，以及植入式支架等，也在保护胰岛免受免疫攻击方面展现出潜力，但这些技术大多还处于临床前研究阶段。
- 基因编辑：CRISPR - Cas9 等基因编辑工具可对胰岛细胞进行精确基因修饰，降低免疫反应，提高胰岛功能，增强干细胞向胰岛素分泌细胞的分化效率。研究表明，删除相关基因可减少免疫细胞对胰岛的攻击，工程化胰岛分泌免疫调节细胞因子可促进免疫耐受微环境形成，这些基因编辑后的胰岛在动物模型中成功逆转了糖尿病。
结论
胰岛移植在突破 BLA 后，既有挑战也有机遇。LANTIDRA 虽已被部分私人保险公司覆盖，且 FDA 批准了其延长保质期的运输协议，但要实现广泛临床应用仍任重道远。目前胰岛移植需求可能超出严重低血糖和血糖波动患者范围，扩大移植 eligibility 可使更多患者受益，但胰岛供体短缺问题亟待解决。未来，干细胞衍生的胰岛等替代来源以及免疫调节策略的发展，将为改善 T1D 细胞治疗的可及性带来希望，明确这些方向有助于制定长期规划，推动 T1D 细胞治疗的发展。
