APOE-ε4与2型糖尿病脑代谢异常：脑血流、葡萄糖及脂肪酸代谢改变揭示阿尔茨海默病风险新机制

本期推荐：为揭示2型糖尿病(T2D)增加阿尔茨海默病(AD)风险的机制，Antaros Medical团队采用[18F]FDG/[18F]FTHA PET、ASL-MRI和1H-MRS多模态成像技术，发现T2D患者存在脑葡萄糖摄取降低、白质脂肪酸摄取升高及脑血流且APOE-ε4携带者呈现相似代谢异常，为AD早期干预提供新靶点。

　　随着全球老龄化加剧，2型糖尿病(T2D)与阿尔茨海默病(AD)的共病现象引发广泛关注。流行病学数据显示T2D患者AD风险显著增加，但两者间的生物学联系尚未完全阐明。脑代谢异常可能是连接这两种疾病的关键环节，特别是葡萄糖代谢紊乱已被证实是AD的。然而，脑能量代谢涉及多种底物，仅关注葡萄糖无法全面解释T2D相关的神经退行性变风险。更复杂的是，AD最强遗传风险因子APOE-ε4等位基因也被发现与脂质代谢异常相关，这提示脂肪酸代谢可能是另一条重要通路。但目前尚缺乏对T2D患者脑脂肪酸代谢的系统研究，APOE-ε4与T2D在脑代谢中的交互作用更是未知领域。

为解答这些问题，Antaros Medical联合乌普萨拉大学等机构的研究团队开展了一项开创性探索。研究采用多模态神经影像技术，首次同步评估T2D患者脑葡萄糖代谢、脂肪酸代谢和血流动力学特征，并分析其与APOE基因型的关联。这项发表于《Diabetologia》的研究，为理解代谢性疾病与神经退行性变的关联提供了全新视角。

研究团队招募38名受试者分为三组：10名T2D患者、13名超重对照和15名瘦型对照。关键技术包括：[¹⁸F]FDG PET定量脑葡萄糖摄取率(MRGlu)；[¹⁸F]FTHA PET测量脂肪酸净流入率(K_i)；动脉自旋标记(ASL)MRI评估脑血流量；¹H-MRS检测N-乙酰天冬氨酸(NAA)和胆碱等代谢物。此外通过腰椎穿刺获取脑脊液样本分析神经退行性标志物，并检测APOE基因型和代谢参数如HOMA-IR。

"脑葡萄糖代谢：T2D的显著特征"部分显示，T2D组在所有脑区(除小脑外)的[¹⁸F]FDG摄取均显著低于两个对照组(p<0.01)。MRGlu与HOMA-IR、胰岛素和HbA_1c呈显著负相关，提示系统性胰岛素抵抗直接影响脑能量代谢。

"脂肪酸代谢：APOE-ε4的意外角色"部分揭示突破性发现：T2D组白质[¹⁸F]FTHA K_i显著增高(p<0.05)。更引人注目的是，瘦型APOE-ε4携带者的全脑脂肪酸摄取明显高于非携带者。在非ε4携带者中，T2D患者的脂肪酸摄取仍显著高于瘦型对照，且与代谢参数正相关。这提示APOE-ε4和T2D可能通过独立途径促进脑异常。

"脑血流：胰岛素抵抗的早期标志"部分发现，T2D和超重组的脑血流量均显著低于瘦型组(p<0.01)，且与总tau蛋白水平负相关。值得注意的是，脑血流改变出现于糖尿病前期阶段，可能成为早期神经血管功能障碍的敏感指标。

讨论部分强调，这是首项证实T2D与APOE-ε4对脑脂肪酸代谢具有叠加效应的研究。脑葡萄糖代谢降低可能迫使神经元转向脂肪酸氧化供能，而后者伴随的氧化应激可能加速神经退行性变。特别重要的是，APOE-ε4携带者即使代谢健康，也表现出与T2D患者相似的脑脂肪酸代谢特征，这为理解遗传-环境交互作用提供了新证据。

该研究具有重要临床意义：首先，脑脂肪酸代谢可能成为预防T2D相关认知下降的新靶点；其次，APOE-ε4筛查或有助于识别高风险个体；最后，现有降糖药物对脑代谢的影响值得深入研究。未来需扩大样本验证这些发现，并探索调节脑脂质代谢的干预策略。