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为探究出生体重极端值（<2.5kg 或> 4.5kg）的遗传变异，研究人员开展了关于出生体重遗传学与心脏代谢疾病关系的研究。通过 GWAS 分析等，发现低出生体重遗传病因或不同，且 winsorisation 策略能增加位点检测。这对理解相关疾病遗传机制意义重大。
在生命的起始阶段，出生体重蕴含着影响一生健康的重要线索。低出生体重的婴儿不仅面临更高的死亡风险，在成年后还更容易患上 2 型糖尿病和心血管疾病（CVD）；而高出生体重的婴儿，出生时就伴随着诸如肩难产、新生儿低血糖、肥胖等并发症风险，长大后同样也有更高的几率被 2 型糖尿病和 CVD 找上门。
以往针对出生体重的全基因组关联研究（GWAS），大多把目光聚焦在 “正常” 体重范围的人群上，将那些出生体重过高或过低（<2.5kg 或 > 4.5kg）的个体排除在外。这样一来，就可能忽略了极端出生体重背后独特的遗传因素，以及这些因素与心脏代谢疾病之间的潜在联系。为了填补这一研究空白，来自澳大利亚昆士兰大学（The University of Queensland）、挪威奥斯陆大学（University of Oslo）等机构的研究人员开展了一项深入研究。
研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）中近 50 万参与者的基因数据和出生体重信息，进行了多种类型的 GWAS 分析。首先，他们进行了病例对照 GWAS 分析，对比低出生体重（<2.5kg）、高出生体重（>4.5kg）与正常出生体重（2.5 - 4.5kg）人群的基因差异；同时，还开展了三种连续型 GWAS 分析，分别涵盖所有出生体重数据、仅包含正常范围出生体重数据，以及对极端出生体重数据进行 winsorisation 处理（将 < 2.5kg 的数据记为 2.5kg，>4.5kg 的数据记为 4.5kg）的数据。此外，研究人员运用双变量连锁不平衡（LD）分数回归来评估低 / 正常 / 高出生体重与心脏代谢特征之间的遗传相关性。
研究结果
- 出生体重表型：英国生物银行中自我报告的出生体重范围从 0.45kg 到 8.00kg 不等，平均值为 3.35kg。当把范围限制在 2.5 - 4.5kg 时，平均出生体重变为 3.39kg。两种分布都近似正态，不过全样本呈现右偏态，存在高达 8kg 的出生体重值。
- GWAS 分析结果：在病例对照 GWAS 分析中，仅有 15 个位点达到全基因组显著性。连续型 GWAS 分析则显示，对出生体重数据进行 winsorisation 处理后，能检测到更多的显著位点，共有 270 个领先单核苷酸多态性（SNP）在 178 个位点达到全基因组显著性，相比之下，仅分析正常范围出生体重数据时只有 120 个领先 SNP 在 94 个位点达到全基因组显著性。这表明 winsorisation 策略在检测位点方面表现更优，能增强已知出生体重位点的信号，还有助于发现新位点。
- 遗传相关性：高出生体重与正常范围出生体重的遗传相关性很强（遗传相关系数[rG]=0.91），而低出生体重与正常范围出生体重的遗传相关性稍低（rG=-0.74），且低出生体重的 SNP2基于的遗传力（hSNP2=0.26）高于其他性状。此外，低出生体重与许多心脏代谢特征呈中度正遗传相关，高出生体重则主要与肥胖和人体测量相关特征呈正遗传相关，与心脏代谢疾病大多呈低的负遗传相关。
研究结论与讨论
这项研究表明，出生体重极端值的遗传因素与正常范围出生体重的遗传因素存在差异，尤其是低出生体重可能由一组不同的基因所影响。同时，采用 winsorisation 策略分析出生体重数据，能更有效地检测出相关位点，为研究出生体重的遗传学提供了更优的方法。研究还发现了新的与出生体重相关的位点，如 ABCC8 基因中的低频错义变异，携带该变异的个体出生体重平均增加 170g，这一变异还与多种糖尿病相关，进一步揭示了出生体重与心脏代谢疾病之间的遗传联系。
总的来说，该研究强调了遗传因素在出生体重与心脏代谢特征和疾病之间表型关联中的重要性，为理解这些疾病的发生发展提供了新的视角。其研究成果发表在《Diabetologia》杂志上，为后续研究奠定了重要基础，也提示未来的 GWAS 研究在分析出生体重数据时应考虑纳入极端值，并且 winsorisation 策略可能是一种更有效的分析方法，有助于深入探究出生体重遗传学与相关疾病的关系，为疾病预防和干预提供潜在的遗传靶点。
