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为解决肝细胞癌（HCC）临床治疗效果不佳、缺乏基于端粒维持（TM）相关基因的评估框架和分子分类等问题，研究人员开展了 HCC 中 TM 相关分子亚型的研究。结果发现两种 TC 亚型，KPNA2 可促进 HCC 增殖迁移。该研究为 HCC 治疗提供新方向。
在癌症的世界里，肝细胞癌是一个 “狠角色”，它的发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中分别排第六和第三。每年，超过 90 万新病例被确诊，80 多万人因它失去生命。尽管肿瘤 - 淋巴结 - 转移（TNM）分期系统不断完善，治疗手段也在进步，可很多肝癌患者从现有主流治疗中获益甚少。这背后的原因值得深入探究，于是，寻找新的生物标志物和建立创新分类系统变得至关重要。
端粒，位于染色体末端，由重复的 (TTAGGG)n序列组成，它和细胞的复制能力紧密相关。随着细胞分裂，端粒会逐渐缩短，这一过程和细胞衰老、正常发育、基因突变以及表观遗传改变都有关系。大多数癌细胞会大量表达端粒酶，还有些肿瘤会激活端粒延长（ALT）机制，以此来维持端粒长度。端粒维持（TM）对肝细胞癌有着多方面的影响，不过目前缺少基于 TM 相关基因特征的评估框架和分子分类，也缺乏对 TM 和肿瘤微环境（TME）相互作用的研究。在这样的背景下，南京医科大学附属无锡人民医院等机构的研究人员开展了相关研究，他们的成果发表在《Discover Oncology》上，这一研究为肝细胞癌的治疗带来了新希望。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从 TCGA LIHC 和 ICGC 数据库获取 HCC 患者基因表达谱和临床数据，运用 “Combat” R 包消除批次效应；利用多种 R 包进行生物信息分析，如用 “GSVA” R 包评估通路富集变化，“WGCNA” R 包筛选关键基因等；通过细胞培养、转染、RNA 提取、定量实时聚合酶链反应（qRT - PCR）等实验研究基因功能；采用多种算法评估 TME，分析肿瘤突变负担（TMB）、药物敏感性等。
研究结果如下：
- 识别端粒维持相关亚型：通过搜索 TelNet 数据库获取 TM 相关基因，经 WGCNA 分析和 NMF 聚类，将 HCC 患者分为 TC1 和 TC2 两个亚型。生存分析显示，TC2 预后差，TC1 预后好，且两种亚型存在显著异质性。
- TC 亚型在临床特征和生物通路的差异：TC2 中 470 个 TM 相关基因表达更高。TC1 与细胞分化、脂肪酸代谢相关；TC2 与 TM、细胞周期调节、DNA 修复等相关。疾病进展时，TC2 比例增加，TC1 减少。TC1 的 TM 评分低于 TC2，GSVA 分析表明二者在细胞信号通路方面存在差异。
- TME 与各 TC 的联系：分析 TME 细胞特征发现，TC2 中 M0 巨噬细胞多，静息肥大细胞少；不同类型和状态的 T 细胞在 TCs 中的分布有差异。TC1 的基质评分更高，二者免疫评分和估计评分无明显差异。TC2 中 LAG3、LILRB2 等免疫标记物表达高，还发现 TM 与 CD8+T 细胞、巨噬细胞激活有关。
- TMGs 对 HCC 预后的影响：经 LASSO 回归和多因素逻辑回归分析，筛选出 15 个基因构建预测模型。根据 TM 评分将患者分为高低两组，高 TM 评分预示预后差。通过列线图、校准图和 ROC 曲线评估模型准确性。
- 临床特征、TMB 与 TM 评分的相关性：高 TM 评分患者生存概率低、临床分期更晚。TM 评分与 TMB 正相关，低 TM 评分患者对吉西他滨等药物更敏感，高 TM 评分患者对吉非替尼等药物可能疗效更好。
- KPNA2 在 HCC 中的致癌作用探索：qRT - PCR 检测发现，KPNA2 在 HCC 组织和部分细胞系中高表达，且与肿瘤 T 分期正相关。功能实验表明，KPNA2 可促进 HCC 细胞增殖和迁移。
研究结论和讨论部分指出，研究揭示了两种 HCC 分子亚型在临床特征、细胞信号通路、免疫浸润和基因组状态等方面的差异。KPNA2 作为核转运调节蛋白，在多种恶性肿瘤中发挥重要作用，在 HCC 中也被证实可促进肿瘤进展。不过，研究也存在局限，如未详细阐述 TM 的调控机制，缺乏动物模型验证等。但总体而言，该研究为肝细胞癌的治疗提供了新的思路和潜在靶点，有助于推动个性化治疗策略的发展，对提高肝癌患者的生存率和生活质量具有重要意义。
