综述：线粒体自噬在围手术期神经认知障碍中的作用机制及治疗策略

本文系统综述了线粒体自噬（mitophagy）在围手术期神经认知障碍（PND）中的关键作用，揭示了PINK1/Parkin通路、NLRP3炎症小体、焦亡（pyroptosis）等分子机制与认知功能受损的关联，并探讨了雷帕霉素（rapamycin）、右美托咪定（Dex）等药物及非药物干预策略的潜在治疗价值，为PND的防治提供了新思路。

　　

线粒体自噬与围手术期神经认知障碍的分子交响曲

围手术期神经认知障碍ND）作为老年患者术后常见的神经系统并发症，其发病机制犹如一场精密的分子交响曲，而线粒体自噬（mitophagy）正是其中不可或缺的指挥者。最新研究表明，线粒体功能障碍是PND发生发展的核心环节，而线粒体自噬的失衡则可能成为这场认知衰退交响曲中的不和谐音符。

线粒体自噬的生物学乐章

线粒体自噬作为选择性自噬的特殊形式，通过清除受损或冗余的线粒体来维持细胞稳态。在神经元这类高耗能细胞中，线粒体自噬的平衡尤为重要。PINK1/Parkin通路是最经典的调控路径：当线粒体受损时，PINK1在线粒体外膜（OMM）积累并磷酸化泛素分子，进而招募Parkin蛋白。被激活的Parkin通过其E3泛素连接酶活性标记受损线粒体，最终通过LC3等接头蛋白引导自噬体吞噬。

然而，当这场清除受损线粒体的乐章出现紊乱时，神经元内便开始积累功能异常的线粒体，导致活性氧（ROS）爆发、能量供应不足，最终可能引发程序性细胞死亡。研究表明，在PND模型中，线粒体自噬的异常既可能表现为清除能力不足，也可能是过度激活导致的线粒体耗竭。

NLRP3炎症小体的不和谐音符

神经炎症是PND发病的核心环节，而NLRP3炎症小体的激活则像一段刺耳的不和谐音。手术/麻醉应激可诱发全身炎症反应，通过多种途径激活中枢神经系统的NLRP3炎症小体。线粒体功能障碍产生的mtROS和释放的mtDNA可激活NLRP3炎症小体，而后者又通过caspase-1依赖性切割Parkin来抑制线粒体自噬，形成恶性循环。

有趣的是，多项动物实验证实，增强线粒体自噬可减轻线粒体结构损伤，降低mtROS和MDA水平，抑制NLRP3炎症小体活化，从而改善认知功能。例如， caspase-1抑制剂Ac-YVAD-cmk可通过抑制NLRP3炎症小体活化来恢复线粒体自噬平衡，改善七氟烷诱导的认知障碍。

突触蛋白SNAP25的变奏曲

作为突触前膜蛋白，SNAP25不仅是SNARE复合体的关键组分，还能定位在线粒体外膜调控自噬。研究发现，SNAP25表达下调与PINK1/Parkin通路失活相关。在PND模型小鼠中，手术/麻醉可抑制PINK1和LC3-II表达，同时促进caspase-3和GSDME的切割。而通过AAV9载体过表达SNAP25可逆转这些效应，减轻神经元死亡。

更深入的研究发现，TNFAIP1可通过K48连接的多泛素化途径靶向降解SNAP25。靶向敲低TNFAIP1表达能通过稳定SNAP25来改善手术/麻醉诱导的记忆缺陷和PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬障碍。这些发现为理解PND的分子机制提供了新的视角。

焦亡与神经毒性蛋白的终章

焦亡（pyroptosis）作为GSDM蛋白家族介导的程序性细胞死亡形式，在PND发病中扮演着重要角色。研究表明，PINK1下调可通过减少线粒体自噬促进caspase-3/GSDME依赖性焦亡，导致大鼠出现PND样行为。同时，神经毒性蛋白如tau和Aβ的异常积累也与PND密切相关。异常磷酸化的tau蛋白可通过抑制Parkin向线粒体转位来影响线粒体动力学，而Aβ则能通过引起溶酶体功能障碍损害线粒体自噬-溶酶体途径。

治疗策略的华彩乐章

针对线粒体自噬的干预策略为PND治疗谱写了希望的华彩乐章。药理干预方面：

• 雷帕霉素通过抑制mTOR信号逆转七氟烷诱导的自噬流损伤
• 和厚朴酚（HNK）能穿过血脑屏障促进线粒体自噬
• 右美托咪定（Dex）通过上调PINK1增强线粒体自噬
• 线粒体靶向抗氧化剂Elamipretide（SS-31）可抑制mtDNA-cGAS-STING信号通路

非药物干预同样展现出独特魅力：

• 电针通过Pink1/Parkin介导的线粒体自噬清除改善认知
• 认知训练（CT）可增加皮层多巴胺D1受体密度
• 体力活动（PA）通过上调SIRT1-FOXO1/3轴增强PINK1/Parkin介导的线粒体自噬活性

展望未来的研究乐章，需要更深入探索线粒体自噬在PND中的特异性调控通路，以及各种病理过程在发病过程中的时空交互作用。同时，当前干预策略的临床安全性和有效性仍有待验证，药物协同作用等创新疗法值得期待。这场关于线粒体自噬与PND的分子交响曲，终将为围手术期神经保护谱写出更完美的乐章。