编辑推荐：
为解决难治复发急性髓系白血病（AML）预后差的问题，研究人员开展 CAR-T 细胞疗法治疗 AML 的研究。临床研究显示针对不同抗原的 CAR-T 细胞疗法疗效和安全性各异，临床前研究有新靶点、CAR 工程和制造工艺创新，为攻克 AML 奠定基础。
急性髓系白血病（AML）是一种严重的血液系统恶性疾病，对于难治复发（r/r）的 AML 患者而言，传统治疗手段往往难以取得理想效果，他们的预后情况非常糟糕，生命时刻受到疾病的威胁。在这样的困境下，嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在其他血液系统恶性肿瘤治疗中展现出的显著疗效，给 AML 的治疗带来了新的希望，这也促使研究人员积极探索其在 AML 治疗中的应用。
来自首都医科大学附属北京朝阳医院血液科以及首都医科大学中国医学研究院的研究人员，对 CAR - T 细胞疗法在 AML 治疗中的应用展开了深入研究。研究结果表明，虽然 CAR - T 细胞疗法在 AML 治疗中尚未能像在 B 细胞恶性肿瘤治疗中那样取得显著成功，但近期的临床和临床前研究为克服现有挑战奠定了重要基础，有望开发出更安全有效的 r/r AML 治疗方法。该研究成果发表在《Experimental Hematology & Oncology》杂志上。
研究人员开展此项研究主要运用了临床试验和临床前研究这两个关键技术方法。在临床试验方面，招募了不同情况的 AML 患者，针对多种抗原开展 CAR - T 细胞疗法的试验，观察疗效和安全性。临床前研究则主要围绕新靶点探索、CAR 工程改造以及 CAR - T 细胞制造工艺改进等方面进行。
临床研究
早期针对不同抗原的临床试验显示出不同的疗效和安全性。在针对 CD33 抗原的试验中，研究人员评估了 12 例移植后复发患者接受 CD33 CAR - T 细胞治疗的情况，结果发现完全缓解（CR）率达到 41.67%，并且没有出现大于 2 级的细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS） 。而在对 CD123 抗原的研究中，6 例患者（5 例 AML，1 例 ALL）接受了用达沙替尼制造的 CD123 CAR T 细胞（CD123 - CAR.dasa T 细胞）治疗。尽管这些细胞有效扩增，但与普通 CD123 CAR T 细胞相比，疗效并未提升，且 6 例患者均出现了≥2 级的 CRS，凸显了毒性问题。
针对 CLL1 抗原的研究中，47 例 r/r AML 患者接受了 CLL1 CAR T 细胞治疗，其中 20 例（42.6%）患者存在髓外浸润。值得注意的是，有髓外浸润和无髓外浸润的患者在总生存期（OS）、无白血病生存期（LFS）以及并发症发生率方面表现相当。此外，使用了一种修饰的 CLL1 - CARs（ThisCART371）治疗 3 例患者，其中 2 例达到 CR，但不幸的是，这 3 例患者最终均死亡。同时，CAR - T 细胞治疗后的感染问题也备受关注，研究人员分享了 51 例接受 CLL1 CAR T 细胞治疗患者的感染情况，发现治疗后 28 天内细菌、真菌和病毒感染的累积发生率分别为 56.9%（95% CI 50.4% - 61.3%）、15.6%（95% CI 11.7% - 19.1%）和 11.7%（95% CI 9.3% - 14.8%）。
还有一种新型的 CD371 - SAVVYzIL18 CAR T 细胞，经过工程改造，带有修饰的 CD28 共刺激结构域以限制 T 细胞耗竭，并能持续分泌 IL - 18 增强细胞毒性。在一项 I 期试验中，5 例患者中有 3 例达到了微小残留病（MRD）阴性的 CR，但出现了 2 - 3 级的 CRS 和 3 级的 ICANS。
对于 CD19 抗原，由于其在 t (8;21) AML 中频繁表达，可作为治疗靶点。一项针对 10 例 t (8;21) AML 患者的 CD19 CAR T 细胞试验显示，该疗法安全性高，无严重非血液学毒性，疗效显著，缓解率达到 100%，其中 60% 的患者达到 MRD 阴性的 CR，12 个月的 OS 和 LFS 分别为 45.0% 和 46.7%。目前，像 RESOLVE - AML 001（IL1RAP 靶向的 CCTx - 001）这样的正在进行的试验，可能会进一步拓展可靶向的抗原表位。
临床前创新
在临床前研究方面，主要集中在新靶点探索、CAR 工程改造和 CAR - T 细胞制造工艺改进。目前正在研究的有前景的 AML 特异性靶点包括 U5 snRNP200、CLEC2A、CD276、LAMP5、CD64 和 CD45 等。其中，针对 CD64 的 CAR - T 细胞对维奈托克 / 阿扎胞苷耐药的单核细胞性 AML 疗效良好。
在 CAR 工程改造上，创新主要致力于提高治疗 AML 的安全性、疗效和适用性。例如，设计抑制性 CAR 结构以减轻靶向肿瘤外毒性，像 CD16 - CLL1 CAR 可介导中性粒细胞的保留；还有利用机器学习优化构建体，以最大化信号保真度。此外，两种具有变革性的方法正在重塑治疗格局：一是通过多重基因组编辑开发通用 CAR - T 平台；二是将双特异性靶向模式与小分子佐剂相结合，以对抗抗原逃逸并提高持久性。
在制造工艺方面，Bejarano Garcia 等人引入了一种 “免疫训练 T 细胞” 方法，利用冷冻保存的 AML 样本、双特异性 CD3CD123 抗体、细胞因子和检查点抑制剂来增强 CAR - T 细胞的抗肿瘤活性和持久性。另外，通过 PrecisionGENE 技术基于 NKG2D 位点特异性整合构建的超级 γδ T 细胞，也是一项令人振奋的进展。
综合来看，这项研究的意义重大。尽管 CAR - T 细胞疗法在 AML 治疗中目前还面临诸多挑战，但这些临床和临床前的研究成果为后续的治疗方案优化指明了方向。通过基因组编辑、精细的 CAR 工程改造和创新的制造技术的战略性整合，有望开发出更安全、更有效的 r/r AML 治疗方法，为广大 AML 患者带来新的希望，推动 AML 治疗领域向前迈进一大步。
