多组学孟德尔随机化揭示视神经炎中肠道菌群的免疫代谢特征及维生素B6的潜在治疗作用

本期推荐：视神经炎(ON)作为一种与多发性硬化(MS)等自身免疫疾病相关的致盲性眼病，其发病机制尚不明确。剑桥大学团队通过多组学孟德尔随机化(MR)分析，首次揭示27个肠道菌群(GM)类群与ON的因果关联，发现维生素sub>6可通过调节Bacteroides faecis降低ON风险，为靶向"肠-脑-视网膜轴"的干预策略提供新思路。

　　

视神经炎(ON)这种常与多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)等自身免疫疾病相伴的炎症性眼病，虽发病率仅2.18/10万，却可能造成不可逆的视力损伤。更令人担忧的是，约半数患者在发病一年后仍无法完全恢复视力功能。传统观点认为ON是神经免疫异常引发的局部病变，但近年研究发现，远在肠道的微生物居民——肠道菌群(GM)可能通过复杂的"肠-脑轴"远程调控神经系统炎症。然而，GM究竟通过哪些具体类群、何种分子机制影响ON？是否存在通过调控GM治疗ON的新途径？这些关键问题始终悬而未决。

南京大学医学院附属盐城第一医院与剑桥大学的研究团队在《Molecular Neurobiology》发表的研究，创新性地采用多组学孟德尔随机化(MR)方法，系统解析了GM与ON的因果关联网络。研究整合了473个GM类群、731种免疫细胞特征、1400种代谢物和维生素B₆的遗传数据，以芬兰生物库中951例ON患者和307092例对照的GWAS数据为基础，通过两样本MR分析和中介效应分析，首次绘制出GM影响ON的免疫代谢路线图。

研究团队运用三大关键技术方法：1) 基于欧洲人群GWAS数据的孟德尔随机化分析，采用逆方差加权(IVW)、加权中位数(WM)等方法评估因果效应；2) 中介MR分析解析GM通过免疫细胞/代谢物影响ON的间接通路；3) 代谢通路富集分析筛选关键生物途径。所有分析均通过Cochrane's Q检验、MR-Egger回归和MR-PRESSO进行敏感性分析，确保结果的稳健性。

在"Association of Genetically Predicted GM and the Risk of ON"部分，研究首次锁定27个与ON存在因果关联的GM类群，其中Flavonifractor sp900199495(OR=1.799)、Syntrophorhabdus(OR=2.657)和Bacteroides faecis(OR=1.392)通过Bonferroni校正验证，被确认为ON的关键风险因子。这些发现为解释为何某些人群更易患ON提供了微生物组层面的遗传证据。

"Causal Effect Between Immune Cells and the Risk of ON"揭示了免疫系统在GM-ON通路中的核心作用。55种免疫特征与ON显著相关，其中HLA DR++单核细胞(β=0.845)和CD8⁺ T细胞亚群尤为突出。值得注意的是，32种免疫特征促进ON发生，23种具有保护作用，这种免疫特征的"阴阳平衡"为精准免疫调节治疗提供了潜在靶点。

代谢组学分析("Causal Effect Between Metabolites and the Risk of ON")则发现34种代谢物构成GM影响ON的分子桥梁。富集分析显示维生素B₆代谢通路最为显著，其次是丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢通路。这些代谢物如同GM派出的"分子信使"，将肠道信号传递至视神经。

"Metabolites and Immune Cells Mediate the Causal Effect of GM with ON"通过中介分析揭开了GM作用的黑箱：Bacteroides faecis通过抑制保护性代谢物1-亚油酰甘油磷酸胆碱(1-linoleoyl-gpc)和免疫细胞HLA DR+T细胞增加ON风险；而Flavonifractor则通过促进3,4-二羟基丁酸盐等促炎代谢物发挥作用。这些发现首次完整描绘出"GM-免疫/代谢-ON"的因果链条。

最引人注目的是"The Potential Therapeutic Role of Vitamin B₆"部分的发现。维生素B₆不仅直接降低ON风险(OR=0.38)，还能通过抑制Bacteroides faecis发挥5.55%的中介保护效应。这为临床使用维生素B₆防治ON提供了理论依据，也开辟了"营养-微生物组-眼病"干预新范式。

讨论部分强调，该研究通过创新性的多组学MR框架，突破传统观察性研究的局限，首次证实特定GM类群通过免疫代谢通路驱动ON的因果机制。特别是维生素B₆的潜在治疗价值，为开发基于膳食干预的辅助疗法指明方向。但作者也指出研究存在欧洲人群偏倚、中介效应量较小等局限需通过动物实验验证维生素B₆调节GM改善ON的具体效果。

这项研究的意义远超眼科领域——它建立了一个解析复杂疾病中"微生物组-宿主互作"的研究范式。通过将孟德尔随机化的分析维度从单一组学扩展到微生物组、免疫组、代谢组的多层次整合，为理解其他神经炎症疾病中"肠-脑轴"的运作机制提供了方法论模板。更重要的是，发现维生素B₆这种安全、廉价的营养素可能通过调控GM发挥眼保护作用，为转化医学研究开辟了富有前景的新赛道。