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药物性肝损伤（DILI）是临床重大难题，对乙酰氨基酚（APAP）过量是西方急性肝衰竭主因。研究人员聚焦 APAP 致肝损伤细胞机制。Rebekka Lambrecht 发现线粒体损伤、氧化应激等关键因素，为稳定线粒体功能等治疗策略提供依据，推进相关研究。
在医学领域，肝脏健康至关重要，而药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）却如同隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着人们的健康。在西方国家，对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）作为常用的止痛药物，一旦过量服用，就会成为急性肝衰竭的首要 “元凶” 。尽管目前有 N - 乙酰半胱氨酸等治疗手段，但这些方法的有效治疗时间窗口极为狭窄，就像在和时间赛跑，错过了最佳时机，治疗效果就大打折扣。所以，深入了解 APAP 导致肝损伤的细胞过程迫在眉睫，这不仅关系到患者的生命健康，也关系到医学领域在这一难题上能否取得突破。
为了攻克这一难题，来自德国康斯坦茨大学托马斯?布伦纳（Thomas Brunner）教授实验室的 Rebekka Lambrecht 展开了深入研究。研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上，为我们理解 APAP 致肝损伤机制以及寻找潜在治疗方法提供了新的方向。
在研究方法上，研究人员主要采用了基因编辑技术，通过删除特定基因（如 BIM 基因）来观察细胞代谢和细胞死亡方式的变化；还运用了细胞培养技术，在体外模拟 APAP 处理肝细胞的过程，研究细胞的反应；另外，构建小鼠模型进行体内实验，验证体外实验的结果，从而全面深入地探究 APAP 致肝损伤的机制。
1. 对乙酰氨基酚（APAP）致肝损伤中 BIM 的非经典作用
APAP 过量会引发复杂的细胞死亡信号，既触发早期凋亡事件，最终却导致坏死性细胞死亡。Rebekka Lambrecht 团队发现，凋亡调节蛋白 BIM 在 APAP 过量导致的肝细胞命运决定中具有非经典作用。传统认知中，BIM 主要起促凋亡作用，但研究发现它还能调节能量代谢和线粒体功能。通过删除 BIM 基因，肝细胞代谢从线粒体氧化磷酸化转向糖酵解。这一代谢重编程不仅增加了细胞内 ATP 的产生，还降低了活性氧（ROS）水平，增强了细胞对线粒体损伤的抵抗能力。实验表明，依赖糖酵解的肝细胞对 APAP 毒性的耐受性更强，而依赖氧化磷酸化的肝细胞则损伤严重。这一结果提示，调节能量代谢可能是治疗 APAP 诱导肝损伤的潜在策略。
2. 氧化应激在 APAP 中毒细胞命运转变中的关键作用
以往认为，线粒体呼吸受损导致的 ATP 耗竭是 APAP 中毒时细胞从凋亡转向坏死的原因，但 Rebekka Lambrecht 团队的研究有了新发现。他们指出，氧化应激才是这一细胞命运转变的关键驱动因素。APAP 不仅不能激活细胞凋亡的关键酶半胱天冬酶（caspases），反而会抑制其激活，即便存在经典的凋亡触发因素也是如此。研究发现，APAP 过量产生的过量 ROS 会对 caspases 进行化学修饰，使其无法激活，从而阻止细胞凋亡，促使细胞走向坏死。而抗氧化剂处理能够恢复 caspases 的活性，使细胞重新趋向于凋亡。这一发现凸显了细胞氧化还原状态在控制细胞死亡方式中的重要作用。
研究结论表明，Rebekka Lambrecht 的研究通过剖析线粒体功能、能量代谢和细胞死亡途径之间的复杂相互作用，加深了我们对 APAP 诱导肝衰竭的理解，并确定了与线粒体和氧化应激相关中毒的新治疗靶点。针对稳定线粒体功能或增强糖酵解的治疗方法，有可能减轻 APAP 过量患者的肝损伤，延长有效治疗时间窗口，为临床治疗提供了新的思路和方向。这一研究成果在生命科学和医学领域意义重大，为后续开发更有效的药物性肝损伤治疗策略奠定了坚实基础，有望在未来改善患者的治疗效果，拯救更多生命。
