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本文聚焦实体瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽已改变癌症治疗格局，但部分患者对靶向程序性死亡蛋白 1（PD-1）、程序性死亡配体 1（PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）的 ICIs 产生耐药。文章介绍了 TIM-3、LAG-3 等新型抑制剂，探讨其机制、研发与疗效，值得一读。
一、免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展现状
免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现给癌症治疗领域带来了革命性变化，显著改善了众多癌症患者的预后。在众多 ICIs 中，针对程序性死亡蛋白 1（PD-1）、程序性死亡配体 1（PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）的抑制剂已被证实效果显著。这些抑制剂通过阻断相应的免疫检查点通路，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，让免疫系统能够更好地识别和攻击肿瘤细胞，使得许多原本难以治疗的癌症患者看到了新的希望 。
然而，临床研究数据显示，部分患者会对这些已有的靶向 PD-1/L1 和（或）CTLA-4 的 ICIs 产生耐药性。产生耐药的机制较为复杂，涉及多个方面。比如肿瘤细胞自身的变化，可能通过上调其他免疫抑制分子来逃避免疫系统的攻击；肿瘤微环境也会发生改变，影响免疫细胞的功能和活性；还有免疫系统自身的适应性变化等，这些都导致了 ICIs 疗效的降低 。
二、新兴免疫检查点抑制剂靶点
面对耐药问题，科研人员将目光投向了新的免疫检查点靶点，探索新一代的免疫检查点抑制剂，为实体瘤治疗寻找新的突破点。
- T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3（TIM-3）T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3（TIM-3）是一种重要的免疫检查点分子。它主要表达在活化的 T 细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）等免疫细胞表面。当 TIM-3 与其配体结合后，会抑制免疫细胞的活性，使得免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力下降。在肿瘤的发生发展过程中，肿瘤细胞会利用 TIM-3 通路来逃避免疫监视。比如，肿瘤细胞可以分泌一些物质诱导免疫细胞表面的 TIM-3 表达上调，进而抑制免疫细胞的功能。针对 TIM-3 开发的抑制剂，能够阻断这一抑制性通路，重新激活免疫细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用 。
- 淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）也是一个备受关注的靶点。LAG-3 主要表达在活化的 T 细胞、B 细胞、NK 细胞和树突状细胞上。它与主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC II）具有较高的亲和力。当 LAG-3 与 MHC II 结合后，会抑制 T 细胞的活化和增殖，从而削弱免疫系统对肿瘤细胞的攻击。在肿瘤微环境中，LAG-3 的表达常常会升高，肿瘤细胞借此来抑制免疫反应。通过研发靶向 LAG-3 的抑制剂，可以阻断 LAG-3 与 MHC II 的相互作用，恢复 T 细胞的功能，提高机体的抗肿瘤免疫能力 。
- T 细胞活化的 Ig V 结构域抑制因子（VISTA）T 细胞活化的 Ig V 结构域抑制因子（VISTA）同样在免疫调节中发挥着重要作用。VISTA 广泛表达于多种免疫细胞和非免疫细胞上。它可以负向调节 T 细胞的活化和增殖，在肿瘤免疫逃逸过程中扮演着关键角色。肿瘤细胞可以利用 VISTA 通路，抑制免疫系统的抗肿瘤反应。研究发现，阻断 VISTA 通路，能够增强 T 细胞的活性，促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤，为肿瘤治疗提供了新的方向 。
三、新兴免疫检查点抑制剂的研发历程
- 实验室研究阶段在实验室中，科研人员首先对这些新兴靶点的生物学特性进行深入研究。通过基因编辑技术、细胞培养实验等手段，了解它们在免疫细胞中的表达调控机制，以及与肿瘤细胞相互作用的分子机制。比如，利用基因敲除小鼠模型，研究 TIM-3、LAG-3 和 VISTA 缺失对免疫系统和肿瘤生长的影响，从而明确这些靶点在肿瘤免疫中的关键作用 。在此基础上，科研人员开始研发针对这些靶点的抑制剂。通过筛选大量的化合物库，寻找能够特异性结合靶点并阻断其功能的分子。这一过程需要运用多种技术，如高通量筛选技术、计算机辅助药物设计等。经过不断优化和改进，逐渐获得具有较好活性和特异性的先导化合物 。
- 临床试验阶段在实验室研究取得一定成果后，这些新兴的免疫检查点抑制剂进入临床试验阶段。临床试验分为不同的阶段，从 I 期到 III 期，逐步评估药物的安全性、耐受性和有效性。I 期临床试验主要关注药物的安全性和最大耐受剂量。研究人员会招募少量患者，给予不同剂量的抑制剂，观察患者的不良反应和身体对药物的反应，确定后续临床试验的合适剂量范围 。II 期临床试验则侧重于评估药物的初步疗效。在更大规模的患者群体中，观察药物对肿瘤的抑制效果，比如肿瘤体积的变化、患者生存期的延长等指标。同时，也会进一步监测药物的安全性，评估药物在不同患者群体中的疗效差异 。III 期临床试验是验证药物有效性和安全性的关键阶段。通过随机对照试验，将使用新兴免疫检查点抑制剂的患者与使用传统治疗方法或安慰剂的患者进行对比，全面评估药物的治疗效果。只有通过 III 期临床试验，证明药物具有显著的疗效和可接受的安全性，才有可能获得监管部门的批准，进入临床应用 。
四、新兴免疫检查点抑制剂的疗效与安全性
从目前正在进行的临床试验来看，新兴免疫检查点抑制剂展现出了一定的疗效和安全性。
- 疗效方面在一些初步的研究中，针对 TIM-3、LAG-3 和 VISTA 的抑制剂单药治疗就显示出对部分实体瘤患者的肿瘤有一定的抑制作用。比如，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌症的治疗中，使用靶向 LAG-3 的抑制剂后，部分患者的肿瘤出现了缩小的情况。而将这些新兴抑制剂与传统的免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1 抗体）联合使用时，疗效更为显著。联合治疗可以通过同时阻断多个免疫检查点通路，更全面地激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，使得更多患者的肿瘤得到有效控制，生存期得到延长 。
- 安全性方面虽然新兴免疫检查点抑制剂总体上具有较好的耐受性，但也会产生一些不良反应。这些不良反应与免疫系统的激活有关，常见的包括疲劳、皮疹、腹泻、内分泌失调等。不过，大多数不良反应的严重程度相对较轻，通过适当的对症治疗可以得到缓解。与传统的化疗药物相比，新兴免疫检查点抑制剂的不良反应在类型和严重程度上都有所不同，这也为临床医生在治疗过程中的管理带来了新的挑战和机遇 。
五、联合治疗策略
为了进一步提高新兴免疫检查点抑制剂的治疗效果，联合治疗策略成为研究的热点。
- 与传统 ICIs 联合将新兴免疫检查点抑制剂与已有的靶向 PD-1/L1 和 CTLA-4 的 ICIs 联合使用，是目前较为常见的联合治疗方案。这种联合方式可以同时阻断多个免疫检查点通路，协同激活免疫系统。例如，抗 LAG-3 抗体与抗 PD-1 抗体联合使用，能够更有效地解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，增强 T 细胞的活性，提高抗肿瘤免疫反应，在多种实体瘤的治疗中都取得了较好的效果 。
- 与化疗药物联合化疗药物可以直接杀伤肿瘤细胞，而免疫检查点抑制剂可以激活免疫系统。将新兴免疫检查点抑制剂与化疗药物联合使用，可以发挥两者的优势。化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，会释放肿瘤相关抗原，这些抗原可以被免疫系统识别，从而增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。同时，免疫检查点抑制剂也可以提高机体对化疗药物的敏感性，减少肿瘤细胞对化疗药物的耐药性 。
- 与放疗联合放疗可以通过照射肿瘤组织，破坏肿瘤细胞的 DNA，使其死亡。放疗还可以诱导肿瘤细胞释放免疫刺激分子，增强肿瘤的免疫原性。将新兴免疫检查点抑制剂与放疗联合，放疗可以促进免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击，而免疫检查点抑制剂则可以解除免疫系统的抑制，两者协同作用，提高肿瘤的局部控制率和患者的生存率 。
六、挑战与机遇
尽管新兴免疫检查点抑制剂在实体瘤免疫治疗中展现出了巨大的潜力，但也面临着诸多挑战。
- 耐药问题依然存在虽然联合治疗在一定程度上可以克服耐药性，但仍有部分患者会对新兴免疫检查点抑制剂产生耐药。耐药机制的复杂性使得寻找有效的解决方法变得困难，需要进一步深入研究肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用，探索新的耐药机制，开发针对性的解决方案 。
- 预测疗效的生物标志物缺乏目前，还缺乏有效的生物标志物来准确预测新兴免疫检查点抑制剂的疗效。这使得临床医生在选择治疗方案时缺乏准确的依据，无法提前判断哪些患者更有可能从特定的抑制剂治疗中获益。因此，寻找和验证可靠的生物标志物是当前研究的重要方向之一 。
- 联合治疗的优化联合治疗虽然取得了一定的效果，但不同药物之间的组合方式、用药顺序和剂量等都需要进一步优化。如何制定出最合理的联合治疗方案，以达到最佳的治疗效果和最小的不良反应，是临床实践中亟待解决的问题 。然而，这些挑战也为科研人员带来了机遇。对耐药机制的深入研究可以推动新的治疗靶点和药物的开发；寻找生物标志物的过程有助于实现精准医疗，提高治疗的针对性和有效性；优化联合治疗方案则可以进一步提高癌症患者的生存率和生活质量。
七、未来展望
随着对新兴免疫检查点抑制剂研究的不断深入，实体瘤免疫治疗的未来充满希望。在未来，科研人员有望开发出更加高效、安全的免疫检查点抑制剂，通过更精准的联合治疗方案，为更多癌症患者带来治愈的可能。同时，随着生物标志物研究的进展，精准医疗将在实体瘤免疫治疗中得到更好的应用，临床医生可以根据患者的具体情况，选择最适合的治疗方案，实现个性化治疗 。此外，新兴免疫检查点抑制剂与其他新兴治疗技术（如基因治疗、细胞治疗等）的联合应用也值得期待，这些新技术的融合将为癌症治疗带来更多的突破，推动整个癌症治疗领域的发展 。
