组织细胞增多症与组织细胞反应性增生：现状与新认知 ——2024 年合肥 CSHP-EA4HP-SH 联合研讨会报告

为解决组织细胞（巨噬细胞 / 树突状细胞）的克隆性和反应性增生相关疾病的诊断、分类等问题，研究人员开展了组织细胞 / 树突状细胞增生、肿瘤及其模拟病变的研究。通过研讨病例，总结出重要发现及待解决问题，有助于完善相关疾病的认知和诊疗。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，细胞的一举一动都关乎着健康平衡。组织细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）的增生性疾病就像一群不速之客，给健康带来诸多挑战。这些疾病涵盖范围广，从良性局部病变到危及生命的多系统疾病都有涉及。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）作为其中的 “狠角色”，会引发全身炎症风暴，严重威胁患者生命。而组织细胞增多症虽被视为克隆性炎症性髓系疾病，但它的分类和发病机制仍存在许多谜团，给临床诊断和治疗带来重重困难。面对这些棘手问题，开展相关研究迫在眉睫，这不仅能帮助医生更精准地诊断疾病，还能为开发更有效的治疗方法提供方向。

为了深入探究这些疾病，来自中国、欧洲和美国等多地的研究人员，在 2024 年 4 月齐聚中国合肥，举办了中国血液病理学会（CSHP）、欧洲血液病理协会（EA4HP）和血液病理学会（SH）联合研讨会。他们针对组织细胞（巨噬细胞 / 树突状细胞）增生、肿瘤及其模拟病变展开研究。通过对众多病例的深入分析和讨论，总结出重要发现及仍待解决的问题，为相关疾病的诊疗和研究开辟了新方向，对完善该领域的认知具有重要意义，其研究成果发表在《Virchows Archiv》杂志上。

研究人员在此次研究中主要运用了以下关键技术方法：首先是下一代测序（NGS）技术，通过对患者基因进行测序，检测相关基因突变情况，如在 HLH 和组织细胞增多症病例中查找致病突变；其次是免疫组化技术，利用该技术检测病变细胞的免疫表型，例如确定细胞表面标志物的表达情况，以此辅助疾病诊断。研究使用的样本队列来源广泛，涵盖了来自不同地区患者的各类病例样本，为研究提供了丰富的数据支持。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和组织细胞反应性增生

1. HLH 的主要亚型及特点：HLH 分为家族性（F-HLH）和继发性（S-HLH）两种主要亚型。F-HLH 由特定基因突变导致，约 70% 的病例是 PRF1、STXBP2 或 UNC13D 这 3 个基因的双等位基因突变引起。本次研讨会提交的 2 例 F-HLH 病例，其中 1 例 2 个月大婴儿因 STXBP2 基因纯合突变发病；另 1 例青少年患者同样携带 STXBP2 突变，且后续发展为经典霍奇金淋巴瘤。S-HLH 致病机制尚不完全清楚，常由潜在疾病引发，如恶性肿瘤、感染和自身免疫性疾病等。提交的 6 例非遗传性 HLH 病例中，3 例与恶性肿瘤相关（均为淋巴瘤），3 例与感染相关（EBV、登革热、肺结核）。区分 F-HLH 和 S-HLH 至关重要，因为 S-HLH 的治疗依赖于对潜在疾病的识别和治疗 。
2. HLH 相关诊断挑战：EBV 相关 HLH 与系统性 EBV 阳性 T 细胞淋巴瘤（SETLC）在诊断上存在困难。如 2 例分别由 EBV 感染和 SETLC 导致 HLH 的年轻患者，淋巴结活检表现相似，都有非典型淋巴细胞增生、EBV-EBER 阳性及高增殖活性，且都有组织细胞增生伴噬血现象。分子研究显示两者都有克隆性 T 细胞受体重排，最初均被诊断为 SETLC，但通过进一步检测，其中 1 例患者恢复良好，另 1 例病情进展死亡。此外，目前的诊断标准（如 HLH-2004 诊断算法）难以可靠地区分原发性和继发性 HLH，对于无 HLH 相关突变的患者，评估潜在恶性肿瘤或感染病因十分必要。
3. 组织细胞反应性增生的情况：组织细胞和树突状细胞反应性增生可发生在多种临床情况下。例如，1 例接种新冠疫苗后出现腋窝淋巴结肿大的患者，淋巴结活检显示副皮质区 Langerhans 细胞增生，通过其典型的定位和免疫组化特征可与 Langerhans 细胞组织细胞增多症（LCH）区分。还有一些与肿瘤相关的组织细胞反应性增生病例，如 3 例晶体储存性组织细胞增生症（CSH），其中 2 例与潜在淋巴增殖性疾病相关，1 例为特发性。另外，还有腱鞘巨细胞瘤病例伴有 CSF1::CD101 融合转录，以及 1 例复杂的髓系 / 淋巴系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多且有皮肤组织细胞增生的病例。

组织细胞增多症

1. Langerhans 细胞组织细胞增多症（LCH）：LCH 是组织细胞增多症的典型疾病，主要发生在儿童，男性略多于女性，但也可在成人发病。其临床症状多样，从惰性孤立性病变到危及生命的系统性疾病都有。最常受累的器官包括骨、皮肤、垂体和淋巴结等。约 50% 的 LCH 病例存在 BRAF^V600E突变，其他病例有 MAP2K1 等 RAS-MAPK 通路基因突变。本次研讨会提交的 7 例 LCH 病例均为成人患者，部分病例表现为经典的骨和淋巴结病变，还有些病例与实体瘤相关或出现不寻常的动脉瘤累及情况，通过检测 BRAF^V600E突变确认了其克隆性 。
2. 不确定树突状细胞组织细胞增多症（IDCH）：IDCH 与 LCH 的区别在于缺乏 CD207 表达，但 CD1a 和 S100 阳性。它有不同的临床表现，如 1 例先天性自愈性 IDCH 病例，出生时就有多处皮肤病变并自发消退；另 1 例成年患者有多处皮肤肿瘤，检测到 ETV3::NCOA2 融合，该融合可能是成人皮肤 IDCH 的特征性分子改变，但仅在不到 20% 的 IDCH 病例中出现。IDCH 最常突变的基因是 KRAS（41%），部分病例与潜在髓系肿瘤相关。
3. Erdheim-Chester 病（ECD）和混合组织细胞增多症：ECD 主要发生在成人，男性居多，典型表现为长骨对称性皮质骨硬化、心血管受累等。超过 50% 的病例存在 BRAF^V600E突变，15 - 20% 的患者会出现混合组织细胞增多症，最常见的是与 LCH 伴发。本次研讨会提交的 5 例 ECD 病例中，3 例有混合组织细胞增多症表现。1 例典型 ECD 患者经多次活检才确诊，另 1 例混合组织细胞增多症患者同时有 ECD 和 LCH 的病变特征。还有 1 例特殊病例，不同病变呈现 ECD、LCH 和 Rosai-Dorfman-Destombes 病（RDD）多种表型，最终进展为急性髓系白血病（AML）。
4. 幼年黄色肉芽肿（JXG）和多中心网状组织细胞增多症：经典 JXG 主要发生在婴幼儿和儿童，以皮肤病变为主，具有良性、自限性特点。但颅内 JXG 形态的病例常含有 BRAF 突变，可能与 ECD 相关。本次研讨会提交的 4 例 JXG 相关病例中，2 例为脑内病变，1 例儿童病例有 BRAF^V600E突变，成人病例无 MAPK 通路基因突变。多中心网状组织细胞增多症是一种特征性临床病理综合征，主要表现为多灶性丘疹样皮肤病变、黏膜受累和破坏性关节炎，常与自身免疫性疾病或恶性肿瘤相关。提交的 2 例典型病例均为女性，有相似的组织学特征，对类固醇治疗有反应。
5. Rosai-Dorfman-Destombes 病（RDD）：RDD 最初在儿童中被描述为颈部淋巴结肿大伴窦组织细胞增生，通常呈良性、自限性病程。后来发现它可发生在多种结外部位，30 - 50% 的病例存在 MAPK 通路基因突变，目前尚不清楚它是反应性还是克隆性疾病。本次研讨会提交的 10 例 RDD 病例临床症状多样，部分病例有中枢神经系统或硬脑膜受累。部分病例因分子研究有限，难以确定克隆性，还有 3 例因特征性细胞少、淋巴浆细胞浸润为主，难以确诊。
6. ALK 阳性组织细胞增多症：ALK 阳性组织细胞增多症最初在 3 例婴儿中被描述为多系统疾病，后来发现 KIF5B::ALK 融合是最常见的改变。本次研讨会提交的 6 例病例年龄在 10 个月至 30 岁之间，3 例有中枢神经系统受累。所有病例都有 ALK 重排，4 例进行 RNA 测序的病例均检测到 KIF5B::ALK 融合 。

研究结论和讨论

本次联合研讨会通过对大量病例的研究和讨论，在组织细胞增生性疾病的诊断和分类方面取得了重要进展。对于 HLH，明确了区分家族性和继发性的关键意义，强调在诊断时要排除潜在淋巴瘤等恶性肿瘤。在组织细胞反应性增生方面，认识到其可发生于多种临床情况，且部分非组织细胞肿瘤可吸引组织细胞，影响诊断。组织细胞增多症具有高度的表型可塑性，混合组织细胞增多症常见，如 ECD 和 LCH 的组合，诊断时应考虑到这种情况并明确分化谱系。分子研究对于组织细胞增多症的诊断至关重要，除低风险单部位疾病外，应常规进行。对于 ALK 阳性组织细胞增多症，因其临床和形态变异性大，免疫染色检测 ALK 并结合 FISH 或 RNA 测序进行确认十分必要。此外，成人组织细胞增多症常与髓系疾病或克隆性造血相关，其临床影响和对分类的相关性有待进一步研究。这些研究成果为临床医生诊断和治疗组织细胞增生性疾病提供了重要参考，也为未来的研究指明了方向，有助于推动该领域的进一步发展，提高对这些罕见疾病的认识和诊疗水平。