线粒体靶向的铽-161放射性复合物：增强前列腺癌治疗潜力的新策略

本研究针对前列腺癌(PCa)治疗中传统β-发射体疗效不足的问题，开发了同时靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)和线粒体的新型161Tb放射性复合物。研究人员通过合成[161Tb]Tb-TPP-PSMA和[161Tb]Tb-TPP-G3-PSMA双靶向复合物，证实其能显著提高线粒体摄取，增强DNA损伤和放射细胞毒性，同时保持良好药代动力学特性。这项研究为利用Auger电子(AE)实现精准肿瘤治疗提供了创新方案。

　　

在癌症治疗领域，如何提高放射治疗的精准性和有效性一直是科学家们面临的重大挑战。传统使用的β-发射体如镥-177(¹⁷⁷Lu)虽然已取得临床成功，但其较长的组织穿透距离限制了在微小病灶中的疗效。近年来，能够发射高线性能量转移(LET)的转换电子(CE)和Auger电子(AE)的放射性核素铽-161(¹⁶¹Tb)引起了广泛关注，其能量释放范围在纳米级别，特别适合靶向癌细胞内的关键细胞器。

葡萄牙科学技术核研究中心与比利时核研究中心等机构的研究人员Joana F. Santos和Camille Van Laere等开展了一项创新性研究，旨在开发同时靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)和线粒体的新型¹⁶¹Tb放射性复合物。这项研究基于两个关键科学问题：如何提高放射性核素在癌细胞内的定位精准性，以及如何最大化Auger电子的治疗效果。线粒体因其有限的DNA修复能力和在活性氧(ROS中的关键作用，成为理想的放射敏感靶点。而三苯基膦(TPP)基团因其带正电荷的特性，能够特异性地富集在线粒体中。

研究人员采用了多学科交叉的研究方法。在化学合成方面，开发了含TPP基团和PSMA靶向单元的DOTA螯合剂；在放射性标记方面，使用¹⁶¹TbCl₃在95°C下反应15分钟，获得高放射化学纯度的产物；在体外实验中，采用PSMA阳性和阴性细胞系进行摄取、内化和线粒体定位研究；通过克隆形成实验和γ-H2AX焦点分析评估放射生物学效应；在动物模型中，使用携带PC3 PIP(PSMA+)和PC3 flu(PSMA-)肿瘤的SCID/Beige小鼠进行μSPECT/CT成像和生物分布研究。

研究结果显示，两种新型放射性复合物[¹⁶¹Tb]Tb-TPP-PSMA和[¹⁶¹Tb]Tb-TPP-G3-PSMA均表现出优异的性能。在化学特性方面，两种复合物放射化学产率均超过95%，在PBS和细胞培养基中24小时内保持稳定。[¹⁶¹Tb]Tb-TPP-G3-PSMA在血浆和尿液中保持97%以上的完整性，表明其具有优异的体内稳定性。

在细胞实验中，双靶向复合物显示出PSMA特异性内化，在PC3 PIP细胞中4小时内部化率达22.6-28.3%，且可被PSMA抑制剂2-PMPA阻断90%以上。特别值得注意的是，含TPP的复合物线粒体摄取量是[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617的2倍以上，达到5.4%的给药活性。这种增强的线粒体定位直接转化为更强的治疗效果：在0.185 MBq剂量下，双靶向复合物使细胞存活率降低21-28%，而单靶向复合物仅降低在最高剂量1.85 MBq时，差异更为显著(69-82% vs 26%)。

DNA损伤评估进一步证实了双靶向策略的优势。[¹⁶¹Tb]Tb-TPP-G3-PSMA在0.74 MBq剂量下诱导的γ-H2AX焦点数(39个/细胞核)显著高于[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617(21个/细胞核)。24小时修复期后，损伤修复不完全(10-48%)，表明这些复合物能造成超出细胞修复能力的DNA损伤。

在动物实验中，双靶向复合物表现出与[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617相当的肿瘤靶向性和药代动力学特征。μSPECT成像显示，所有PSMA靶向复合物在PSMA阳性肿瘤中持续积累达7天，同时从非靶组织如肾脏中快速清除。值得注意的是，含TPP的复合物在PSMA阴性肿瘤中的摄取更低，表明其非特异性结合减少。

这项研究的结论部分强调了几个重要发现：首先，将线粒体靶向策略与PSMA靶向相结合，可以显著增强¹⁶¹Tb的放射治疗效果；其次，含G3连接子的复合物表现出独特的性质，虽然细胞滞留率较低，但放射细胞毒性更强，这可能是由于连接子被肿瘤细胞中过表达的cathepsin B酶切后，释放出更小的线粒体靶向片段所致；最后，与先前研究的¹¹¹In类似物相比，¹⁶¹Tb复合物显示出更优的药代动力学特性，特别是肾脏摄取显著降低。

该研究的科学意义在于前列腺癌治疗提供了一种新型的双靶向策略，通过同时靶向PSMA和线粒体，充分发挥了¹⁶¹Tb发射的Auger电子的治疗潜力；揭示了放射性核素选择对药代动力学特性的重要影响；为开发下一代放射性药物提供了重要参考。未来研究可以进一步优化TPP基团的亲脂性，探索其他可切割连接子，并深入研究这些复合物的精确放射生物学机制。这项发表在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》上的工作，为推进精准核医学治疗做出了重要贡献。