综述：整合炎症、营养和免疫：CALLY 指数作为消化系统癌症预后工具的系统综述和荟萃分析

本文通过荟萃分析评估 CALLY 指数（C-reactive protein-Albumin-Lymphocyte index）对消化系统癌症预后价值。研究发现，较低的 CALLY 指数与较差的生存结局显著相关，它有望成为一种经济可靠的生物标志物，用于治疗前风险分层，指导临床决策。

　　

一、引言

消化系统癌症，像食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌和胆囊癌等，由于其高发病率和死亡率，给公共卫生带来了严峻挑战。在癌症的发生、发展和转移过程中，宿主的炎症反应起着关键作用。像泛免疫炎症值（PIV）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等炎症标志物，已被证实能预测癌症患者的长期生存情况。

改良格拉斯哥预后评分（mGPS）结合了血清 C 反应蛋白（CRP）和白蛋白水平，能评估患者的营养状况和炎症反应，对癌症预后有一定价值。预后营养指数（PNI）则基于血清白蛋白和淋巴细胞计数，最初用于评估术前并发症风险和最佳手术时机。在此基础上，CRP - 白蛋白 - 淋巴细胞（CALLY）指数应运而生，它能综合评估肝功能、免疫状态和炎症情况，计算方式为白蛋白水平（g/dL）× 绝对淋巴细胞计数（cells/μL）/CRP 水平（mg/dL）×10? 。已有研究表明，低 CALLY 指数与肝细胞癌患者较差的总生存期（OS）相关，在多种消化系统癌症中也展现出一定的预后价值，但目前缺乏对其临床意义的全面评估。本研究旨在通过系统的荟萃分析，来评价 CALLY 指数在消化系统癌症预后中的作用。

二、材料和方法

1. 方案注册：本系统综述方案在 INPLASY 上注册（INPLASY202520043），详细信息可在inplasy.com上查看（https://doi.org/10.37766/inplasy2025.2.0043）。
2. 检索策略：研究团队共同制定检索策略，在 2024 年 12 月 31 日前，全面系统地检索了多个英文数据库，包括 PubMed、PMC、Web of Science、Ovid/MEDLINE 和 Elsevier/Embase。检索词为（“C-reactive protein-Albumin-Lymphocyte” OR “CALLY”） AND （“cancer” OR “tumor” OR “neoplasm” OR “carcinoma”），同时手动查阅高相关文章的参考文献，以发现更多研究。
3. 纳入和排除标准：预先设定了纳入和排除标准。纳入标准包括：涉及临床诊断为消化系统癌症的患者；患者有相应血液检测数据，可计算 CALLY 指数；使用相同的 CALLY 指数计算公式，能将患者分为高、低 CALLY 指数组；报告了这些组的预后数据，如风险比（HRs）及其 95% 置信区间（CIs）。排除标准有：聚焦于消化系统癌症以外的癌症类型；为非临床文章、综述、社论或会议摘要，且未提供原始预后数据；缺乏足够信息计算或提取 CALLY 指数及相应预后结果。
4. 选择过程：由两名独立的评审员进行检索，并根据预定义的纳入标准筛选标题和摘要，随后对全文进行 eligibility 审查。若评审员之间存在分歧，则通过讨论解决，若无法达成共识，将咨询第三名团队成员，以减少潜在的选择和报告偏差。本荟萃分析遵循 PRISMA 指南进行。
5. 数据提取：根据研究目的，系统收集并总结每项研究的关键特征，包括作者、发表年份、癌症类型、样本量、临界值、分析方法和预后结果，这一过程由研究团队成员共同讨论完成。
6. 质量评估：采用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估纳入研究的质量，该量表从选择、可比性和结果三个类别进行评分，最高分为 9 分，6 分及以上被认为是高质量研究，低于 6 分的研究在主要分析中可能被排除，或纳入敏感性分析以评估其对总体结果的影响。
7. 统计分析：使用 STATA 14.0 版本进行统计分析。通过合并 HRs 和 95% CIs 评估 CALLY 指数对生存结局的预后影响。优先分析多变量分析得出的 HRs，若只有单变量 HRs，则使用单变量 HRs。采用随机效应模型来处理预期的研究间异质性，通过 I2 统计量和 Cochr an’s Q 检验进行量化，当 I2≥50% 和 / 或 Q 检验 P_h<0.10 时，认为存在显著异质性。进行元回归分析以确定潜在的异质性来源，如样本量、研究地区、癌症类型、临界值、分析方法和治疗策略，并基于这些因素进行亚组分析，计算每个亚组的合并 HRs。通过依次排除每项研究进行敏感性分析，评估合并 HR 的稳定性，使用 Egger’s 检验评估发表偏倚。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05 为有统计学意义。

三、结果

1. 研究选择：基于检索策略，最初在英文数据库中确定了 93 篇文章，经过严格筛选，27 篇文章进入全文评估阶段，其中 9 篇因研究其他癌症类型、缺乏预后数据或为非癌症研究而被排除，最终 18 篇文章（涵盖 19 项不同研究）符合纳入标准，纳入最终的荟萃分析。
2. 研究特征：纳入的回顾性研究在德国、日本和中国开展，发表于 2021 - 2024 年，涵盖七种消化系统癌症。共纳入 7951 名患者，他们接受了手术、经动脉化疗栓塞等治疗。样本量从 143 到 1260 人不等，患者根据不同的治疗前 CALLY 指数临界值分组，不同研究采用了多种确定临界值的方法，如受试者工作特征（ROC）分析、R 软件、max - statistics、受限立方样条（RCS）模型和先前报道的阈值等。这些研究提供的预后数据包括 18 项研究中的 OS、6 项研究中的无病生存期（DFS）、8 项研究中的无复发生存期（RFS）和 2 项研究中的癌症特异性生存期（CSS）。所有研究均进行了单变量分析估计 HRs，18 项研究还进行了多变量分析。经质量评估，所有文章均被认为是高质量研究。
3. CALLY 指数预测消化系统癌症生存结局的预后价值：荟萃分析评估了 CALLY 指数对消化系统癌症生存结局的预后影响，结果显示较低的 CALLY 指数与较差的预后一致相关。在 OS 分析中，18 项研究（7633 名患者）的合并 HR 为 1.973（95% CI：1.734 - 2.244），这意味着 CALLY 指数较低的患者死亡风险几乎增加了一倍。DFS 分析中，6 项研究（1747 名患者）的合并 HR 为 2.093（95% CI：1.682 - 2.604）；RFS 分析中，8 项研究（3099 名患者）的 HR 为 1.462（95% CI：1.292 - 1.654）；CSS 分析中，2 项研究（881 名患者）的 HR 为 2.456（95% CI：1.887 - 3.221）。所有结果均具有统计学意义（P<0.001），证实了 CALLY 指数在预测消化系统癌症不良结局方面的有效性。在 OS 分析中，观察到轻度异质性（I2 = 43.1%，P_h = 0.027），元回归分析表明，样本量、研究地区、癌症类型、临界值、分析方法和治疗策略等因素均不能显著解释这种异质性，说明 CALLY 指数作为预后因素在不同研究设计和患者群体中具有一致性。
4. CALLY 指数与消化系统癌症患者 OS 的亚组分析：鉴于 OS 在预后评估中的关键作用，进行了亚组分析。从治疗策略来看，手术患者中 CALLY 指数与 OS 的关联更强，合并 HR 为 2.014（95% CI：1.794 - 2.260，P<0.001），接受综合治疗的患者 HR 为 1.700（95% CI：1.260 - 2.293，P<0.001）。不同癌症类型中，胃肠道癌、胃癌、结直肠癌和食管癌与 CALLY 指数的关联较强，合并 HR 分别为 2.009（95% CI：1.708 - 2.364，P<0.001）、1.775（95% CI：1.517 - 2.078，P<0.001）、1.970（95% CI：1.383 - 2.807，P<0.001）和 2.789（95% CI：1.890 - 4.116，P<0.001），而肝胆胰腺癌亚组的 HR 为 1.712（95% CI：1.466 - 2.000，P<0.001）。按 CALLY 指数临界值划分，临界值≤3 时，合并 HR 为 1.977（95% CI：1.623 - 2.409，P<0.001），临界值> 3 时，HR 为 1.996（95% CI：1.688 - 2.361，P<0.001）。样本量方面，小于 300 人的研究 HR 为 2.131（95% CI：1.657 - 2.741，P<0.001），大于等于 300 人的研究 HR 为 1.871（95% CI：1.674 - 2.091，P<0.001）。研究地区上，日本的研究 HR 为 1.932（95% CI：1.715 - 2.176，P<0.001），中国的研究 HR 显著更高，为 2.213（95% CI：1.392 - 3.518，P = 0.001）。
5. 敏感性和发表偏倚分析：敏感性分析结果证实了 CALLY 指数与 OS 关联的稳健性，每个预测点都在 95% CI 内。Egger’s 检验的 P 值为 0.053，虽略高于传统统计学显著性阈值，但表明发表偏倚较小，支持了研究结果的有效性。

四、讨论

癌症治疗复杂，患者基线健康状况不同，对治疗的受益程度也不同，因此评估患者治疗前的状况至关重要。与传统的 PNI、mGPS 等指数相比，CALLY 指数能更全面地反映患者的炎症、营养和免疫状态，在预后评估方面具有独特优势。

白蛋白是营养状态的重要标志物，肝脏合成的白蛋白对维持生理储备至关重要，癌症患者中低白蛋白水平往往与不良预后相关。CRP 是全身炎症的标志物，癌症患者体内 CRP 通常因肿瘤和免疫细胞产生的细胞因子而升高，高 CRP 水平与肿瘤侵袭性增加有关。淋巴细胞在适应性免疫中起关键作用，低淋巴细胞计数表明免疫防御功能减弱。CALLY 指数综合了这三个指标，能全面评估患者应对肿瘤生长和恢复的能力。高 CALLY 指数意味着营养、免疫和炎症状态的良好平衡，与更好的生存结局相关；低 CALLY 指数则可能与术后并发症增加、辅助治疗延迟启动有关，最终影响生存。

本荟萃分析纳入 7951 名消化系统癌症患者，结果证实治疗前较低的 CALLY 指数与较差的预后显著相关，在 OS、DFS、RFS 和 CSS 方面均具有一致的预测价值，表明 CALLY 指数反映的患者状态科学准确，有望成为消化系统癌症治疗前评估系统的重要组成部分。

CALLY 指数还可作为消化系统癌症患者术前风险分层的有效工具。分析 15 项研究中 5409 名手术患者的数据发现，CALLY 指数较高的患者术后生存率更高。术前营养支持和抗炎治疗可改善术后恢复，这也支持了以 CALLY 指数为指导进行干预的合理性。亚组分析显示，CALLY 指数在多种消化系统癌症类型中均有效，在胃肠道癌（尤其是食管癌、结直肠癌和胃癌）中关联最强，在肝胆胰腺癌亚组中关联相对较弱，这为个性化风险管理和制定治疗策略提供了依据。

然而，CALLY 指数在临床应用中仍需谨慎考虑。虽然本研究中临界值、样本量和地理区域的差异未显著影响其预后价值，但缺乏标准化的临界值仍是一个限制因素，可能影响结果的可靠性和跨研究可比性。不同地区人群的基线特征存在差异，如某些地区慢性肝病患病率高，可能会干扰 CALLY 指数的特异性，影响预后判断。未来研究应根据炎症和肝病状态对人群进行分层，开发校正模型以减少混杂因素影响，还需开展更多多中心研究，考虑地理和人群差异，进一步验证和校准该指数，优化其作为治疗前风险评估工具的作用。

五、结论

本荟萃分析表明，CALLY 指数是消化系统癌症可靠的预后工具，较低的 CALLY 指数与较差的结局相关。亚组分析进一步凸显了其在治疗前风险分层中的作用，尤其是在手术患者中。未来前瞻性多中心研究应采用基于注册的设计，在不同地理区域的人群中验证研究结果，探索其与营养和炎症标志物的相关性，标准化临界值，并评估基于 CALLY 指数的干预措施效果。