SIM2通过调控细胞周期和凋亡促进子宫内膜癌恶性表型的机制研究及预后模型构建

本研究针对子宫内膜癌(EC)缺乏有效预后标志物和治疗靶点的问题，通过整合TCGA和GEO数据库进行WGCNA和LASSO分析，构建包含13个基因的预后风险模型。研究发现转录因子SIM2在EC组织中高表达且与不良预后相关，实验证实SIM2通过调控Cyclin D1/CDK4和cleaved caspase-3促进EC细胞增殖、抑制凋亡。该研究为EC预后评估提供了新型风险模型，并揭示了SIM2作为潜在治疗靶点的生物学机制，对改善EC患者临床管理具有重要意义。

　　

子宫内膜癌(EC)作为妇科三大恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈现持续上升趋势，且发病年龄化。尽管手术和放疗等传统治疗手段取得了一定进展，但晚期和复发患者的预后仍然较差，这凸显了寻找新型预后标志物和治疗靶点的紧迫性。在这一背景下，转录因子SIM2引起了研究人员的特别关注——这个在神经发育和应激反应中发挥关键作用的分子，在不同类型癌症中表现出令人困惑的双重角色：在食管癌中增强放化疗敏感性，在宫颈癌中作为良好预后指标，却在胶质母细胞瘤和前列腺癌中表现出促癌特性。这种"角色分裂"现象使得SIM2在EC中的功能成为亟待解答的科学问题。

武汉儿童医院生殖医学中心的Hua Nie和Yu Chen研究团队在《BMC Cancer》发表的研究，采用多组学整合分析结合实验验证的策略，系统揭示了SIM2在EC中的致癌机制和临床价值。研究首先通过TCGA和GEO数据库获取EC及对照样本的基因表达谱和临床数据，运用差异表达分析、加权基因共表达网络分析(WGCNA)和最小绝对值收敛和选择算子(LASSO)等方法构建预后模型；随后通过GEPIA、HPA和LinkedOmics数据库分析SIM2表达特征；最后在EC细胞系中建立基因敲低和过表达模型，采用qRT-PCR、CCK-8、流式细胞术和Western blot等技术验证功能，并利用裸鼠肺/肝转移模型进行体内验证。

研究首先通过整合GSE17025和GSE63678数据集识别出986个差异表达基因(DEGs)，WGCNA分析发现包含960个基因的lightgreen模块与EC显著正相关。在TCGA-UCEC队列中鉴定出4,762个DEGs，最终筛选出343个EC相关核心基因。这些基因显著富集于细胞分裂、细胞周期等生物学过程，以及p53信号通路和IL-17信号通路等癌症相关通路。通过LASSO和Cox回归构建的13基因预后风险模型展现出优异的预测效能，AUC值在1年、3年和5年生存预测中均>0.7。免疫浸润分析显示高风险组CD8⁺ T细胞浸润减少，呈现"冷肿瘤"特征。

在13个预后基因中，SIM2表现出最显著的临床相关性。数据库分析显示SIM2在EC组织中高表达且与不良预后相关，主要定位于细胞核。功能富集提示SIM2相关基因参与DNA复制、染色体分离等促癌过程。实验验证发现，与永生化子宫内膜上皮细胞hEM15A相比，SIM2在EC细胞系中表达显著升高。敲低SIM2抑制EC细胞活力，诱导G1期阻滞和凋亡，增加cleaved caspase-3表达，降低Cyclin D1和CDK4蛋白水平；而过表达则产生相反效应。动物实验证实沉默SIM2可显著抑制EC细胞的转移能力。

这项研究通过多组学分析和实验验证，首次系统阐明了SIM2在EC中的致癌机制：作为转录因子的SIM2通过调控Cyclin D1/CDK4轴促进细胞周期进展，同时抑制caspase-3介导的凋亡通路，从而驱动EC恶性进展。研究所构建的13基因预后模型不仅为临床预后评估提供了实用工具，其风险评分与免疫微环境特征的关联还为免疫治疗疗效预测提供了潜在标志。特别值得注意的是，SIM2在不同癌症中表现出的功能异质性提示其作用可能具有组织特异性，这为未来开展靶向治疗提供了重要启示。然而，SIM2的具体下游靶基因及其表观遗传调控机制仍有待进一步探索，这些问题的解答将有助于开发更精准的EC治疗策略。