Effect of Tadalafil on Cardiac Function in Duchenne Muscular Dystrophy: A Breakthrough in Cardiac Research?

为探究磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制剂他达拉非（Tadalafil）对杜氏肌营养不良（DMD）患者心脏功能的影响，研究人员开展了一项随机、安慰剂对照试验。结果显示，他达拉非对心血管功能无明显不良影响，但其对左心室尺寸和容积变化的临床意义尚待研究，为 DMD 心脏研究提供了新方向。

　　杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种严重的罕见病，每 3500 至 5000 名活产男婴中就有 1 例发病。患病男孩在幼儿期被诊断，多数在 12 岁前失去行走能力，常因呼吸衰竭和进行性心脏功能障碍伴心律失常在 20 岁左右死亡。随着肺部护理和机械通气技术的进步，患者寿命延长，心肌病成为该群体最常见的死因。

DMD 心肌病的病理生理机制复杂，主要因心肌肌营养不良蛋白缺失导致钙处理和肌膜完整性破坏。在临床症状出现前，年轻男孩就已存在心脏炎症、纤维化以及心室应变变化。虽然心脏功能的整体指标下降通常在疾病进展后期出现，但多数患者在青少年和青年时期就有临床证据表明心脏功能障碍和扩张。

此前，PDE5 抑制对心脏功能或营养不良性心肌病进展的影响尚不明确。在 mdx 小鼠模型和金毛寻回犬肌肉营养不良（GRMD）犬模型中，PDE5 抑制剂显示出一定的心脏保护作用；然而，在贝克尔肌营养不良男性患者和晚期 DMD 成年患者的研究中，却未得到积极结果。基于这些矛盾的结果，为进一步探究 PDE5 抑制剂他达拉非对 DMD 患者心脏功能的影响，来自 Eli Lilly and Company、University of Florida 等机构的研究人员开展了一项大型 3 期随机安慰剂对照试验，并将研究成果发表在《BMC Cardiovascular Disorders》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在试验设计上，进行全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 组平行研究。针对研究对象，选取 7 至 14 岁、正在接受皮质类固醇治疗的 DMD 男性患者。通过超声心动图测量射血分数（EF）、缩短分数和 M 型心室尺寸；收集 12 导联心电图评估心率、间期和定性诊断；进行心脏磁共振成像（CMR）测量左心室容积等参数；同时收集生命体征和不良事件。此外，计算心室尺寸和容积的 Z 评分，并对 GRMD 犬模型的超声心动图数据进行回顾性分析。

研究结果如下：

• 患者特征：总体平均年龄 9.6 岁，多数为白人。治疗组间基线生命体征和超声心动图测量值基本平衡，但基线 CMR 参数存在一些数值差异，如他达拉非 0.3mg/kg 组左心室舒张末期容积（LV EDV）、左心室每搏输出量和左心室质量较小12。
• 心电图参数：基线心电图异常常见，治疗组间治疗后出现临床异常定性心电图的患者比例无差异。他达拉非组心率下降数值比安慰剂组大，相应间期增加，但差异无统计学意义34。
• 生命体征和心脏相关不良事件：治疗组间生命体征变化无临床显著差异。12 名患者报告了心脏相关不良事件，各组间无显著差异56。
• 超声心动图参数：所有患者基线 LVEF 在正常范围，试验期间 LVEF 和缩短分数相对稳定，组间无差异。他达拉非治疗组在第 24 周和第 48 周时，舒张期和收缩期左心室内径（LVID）均有小幅度增加，部分组间差异有统计学意义78。
• CMR 参数：部分患者进行了 CMR 检查，他达拉非组 LV EDV 和左心室收缩末期容积（LV ESV）的平均变化数值比安慰剂组大，LV EDV 在他达拉非 0.3mg/kg 组与安慰剂组相比差异显著。他达拉非组心脏输出量、每搏输出量和左心室质量增加幅度更大，LVEF 变化与超声心动图测量结果一致，圆周壁应变变化组间无差异910。
• LV 容积和内部维度 Z 评分分析：基线时，多数患者 LV EDV 的 Z 评分小于 0，他达拉非组患者从基线到第 48 周，LV EDV 和 LV ESV 的 Z 评分增加，而安慰剂组下降。舒张期 LVID 的 Z 评分变化趋势与 LV EDV 相似1112。
• 他达拉非对 GRMD 犬模型超声心动图每搏输出量和心输出量的影响：回顾性分析 GRMD 犬模型数据发现，他达拉非治疗后，犬的每搏输出量和心输出量得到改善，但舒张末期容积改善不明显1314。

研究结论和讨论部分指出，在 48 周的研究期间，他达拉非对 DMD 患者的超声心动图心脏功能指标、心电图变化、生命体征或心脏不良事件报告均无明显有利或不利影响。虽然他达拉非使 LVID 和 LV 容积有小幅度增加，但鉴于研究时间相对较短，这些变化的长期临床意义尚不清楚。研究还证实了 DMD 患者存在左心室充盈不足或 “强直性收缩” 现象，他达拉非可能改善舒张期松弛并缓解该现象，但长期后果仍需进一步研究。

这项研究的优势在于样本量较大、采用随机安慰剂对照设计以及对 CMR 图像进行中央评估。然而，试验主要评估干预对行走能力下降的影响，而非心脏功能进展，且研究期间心脏功能变化有限，CMR 亚研究参与度有限。总体而言，该研究为 DMD 患者心脏功能与他达拉非治疗的关系提供了重要数据，为后续研究奠定了基础，对深入了解 DMD 心肌病的病理生理机制和治疗策略具有重要意义。