JOSD2：调控急性肾损伤（AKI）的新希望 —— 靶向 SIRT7-NF-κB 通路的潜在治疗靶点

为探究泛素化在急性肾损伤（AKI）中的作用机制，研究人员开展了关于去泛素化酶 JOSD2 在 AKI 中作用的研究。结果发现 JOSD2 可通过调控 SIRT7-NF-κB 通路减轻 AKI，这为 AKI 治疗提供了新靶点。

　　急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）由缺血再灌注、肾毒性损伤和败血症等多种刺激引发，以肾功能急剧恶化为特征。泛素化作为一种蛋白质翻译后修饰，在 AKI 的发病机制和进展中起着关键作用。在本研究中，旨在探究含 Josephin 结构域蛋白 2（JOSD2）这一去泛素化酶在 AKI 中的作用及潜在机制。研究发现，JOSD2 缺失会加剧顺铂或缺血再灌注损伤诱导的 AKI 小鼠肾小管损伤和炎症；相反，在肾小管上皮细胞中特异性过表达 JOSD2 能有效预防 AKI 小鼠的肾小管损伤和炎症。从机制上讲，通过质谱结合免疫共沉淀分析，确定了沉默调节蛋白 7（Sirtuin 7，SIRT7）是 JOSD2 的潜在底物。JOSD2 通过其活性位点 C₂₄去除 SIRT7 的 K63 连接的泛素化，并促进 p62 介导的 SIRT7 自噬降解，进而阻止 p65 的磷酸化和核转位，减轻肾小管上皮细胞的炎症反应。本研究揭示了 JOSD2-SIRT7 轴在调节 AKI 诱导的肾脏炎症中的作用，凸显了 JOSD2 作为 AKI 有前景的治疗靶点的潜力。