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为解决骨质疏松治疗难题，天津医科大学的研究人员开展了 NELL2 对成骨细胞分化和骨稳态调控机制的研究。结果发现 NELL2 可促进成骨分化、抑制脂肪分化，激活 FAK/AKT 信号通路。这为骨质疏松治疗提供了新的潜在靶点，意义重大。
在骨骼的健康世界里，骨质疏松就像一个潜伏的 “破坏者”，悄悄威胁着无数人的生活。据了解，我国约有 9000 万人受骨质疏松影响，尤其是老年人和绝经后女性。目前治疗骨质疏松的方法主要是抑制骨吸收，但能促进骨形成的药物少之又少，且现有治疗手段难以根治，还伴有诸多副作用。所以，探寻成骨细胞分化和骨形成的机制，成为攻克骨质疏松难题的关键。
天津医科大学的研究人员勇挑重担，针对这一问题展开深入研究。他们聚焦于 Neural EGFL-like 2（NELL2）蛋白，致力于揭示其在调控成骨细胞分化和骨稳态中的作用及机制。研究成果发表在《Bone Research》上，为骨质疏松的治疗带来了新曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种技术方法。在动物实验方面，构建了卵巢切除（OVX）小鼠模型模拟骨质疏松，还培育了成骨前体细胞特异性敲除 NELL2 的小鼠（Col1cre;Nell2） ，用于探究 NELL2 在体内的功能；细胞实验上，培养了 ST2 细胞、骨髓间充质干细胞（BMSCs）等多种细胞，并进行成骨、成脂诱导分化实验；此外，还借助 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化，运用免疫共沉淀（Co-IP）等技术验证蛋白间相互作用。
下面来看看具体的研究结果：
- NELL2 表达水平变化：研究发现，NELL2 在衰老和 OVX 小鼠的骨骼中，以及绝经后骨质疏松患者的血清里，表达水平显著降低。而在成骨分化过程中，其蛋白水平会升高，这暗示着 NELL2 与骨形成之间存在某种紧密联系。
- NELL2 对细胞分化的影响：通过体外实验，研究人员发现过表达 NELL2 能增强 ST2 细胞的碱性磷酸酶（ALP）染色、提高细胞 ALP 活性和基质矿化程度，同时增加成骨因子如 Runx2、osterix 等的表达；相反，敲低 NELL2 则抑制成骨分化。此外，NELL2 还能抑制脂肪细胞分化，减少油红 O 阳性脂肪细胞数量，降低脂肪生成标记物的表达。这表明 NELL2 能促进成骨细胞分化，同时抑制脂肪细胞分化。
- NELL2 对小鼠骨质量的影响：在体内实验中，成骨前体细胞特异性敲除 NELL2 的小鼠，松质骨质量明显下降，骨转换率降低，骨髓中脂肪细胞增多，成骨细胞减少。这进一步证实了 NELL2 在维持骨质量方面的重要作用。
- NELL2 的作用机制：研究人员发现 NELL2 与 Fibronectin 1（Fn1）相互作用，主要通过 Fn1 的 C 末端 FNI 结构域和 NELL2 的 EGF 样结构域结合。敲低 Fn1 会抑制成骨分化、促进脂肪分化，而过量的 Fn1 C 末端片段能拮抗 NELL2 与全长 Fn1 的结合，削弱 NELL2 的促骨生成和抗脂肪生成作用。此外，NELL2 通过 Fn1 / 整合素 β1（ITGB1）激活粘着斑激酶（FAK）/ 蛋白激酶 B（AKT）信号通路，该通路的激活对成骨细胞分化至关重要，抑制 FAK 会消除 NELL2 对成骨和抗脂肪生成的影响。
- NELL2 - AAV 对 OVX 小鼠的作用：研究人员构建了表达 NELL2 的腺相关病毒（NELL2 - AAV），并注射到 OVX 小鼠体内。结果显示，NELL2 - AAV 能有效靶向骨骼，显著改善 OVX 小鼠的骨丢失，增加松质骨质量，减少骨髓脂肪细胞，增加成骨细胞数量。这表明提高 NELL2 水平对预防骨质疏松具有积极意义。
综合上述研究，NELL2 在骨稳态调控中扮演着关键角色。它在成骨前体细胞中的表达，能够促进成骨细胞分化和骨形成，抑制骨髓脂肪细胞生成。其作用机制是通过与 Fn1 相互作用，激活整合素介导的 FAK/AKT 信号通路。这项研究不仅揭示了 NELL2 在骨生物学中的新功能，更为骨质疏松的治疗提供了潜在的新靶点。未来，或许可以通过调节 NELL2 水平或干预其信号通路，开发出更有效的骨质疏松治疗方法，为广大患者带来健康新希望。
