S100A8/A9异源复合体调控慢性皮肤与系统性炎症的细胞特异性机制及其治疗潜力

编辑推荐：本研究针对S100A8(A8)/S100A9(A9)在炎症性皮肤病(ISD)中的矛盾作用，通过构建JunBΔep遗传工程小鼠模型，首次揭示表皮A9具有保护作用而A8促进炎症，中性粒细胞来源的A9加剧疾病，系统性A9缺失虽改善皮肤症状却加重骨破坏。该研究为靶向S100蛋白治疗特应性皮炎(AD)及其并发症提供新策略。

　　在慢性炎症性皮肤病领域，S100A8和S100A9这对"警报素"始终充满争议——它们既是抗菌卫士，又是炎症推手。特应性皮炎(AD)患者皮肤中S100蛋白异常高表达，但不同细胞来源的A8/A9究竟如何影响疾病进程？这个问题如同迷宫般困扰着学界。更棘手的是，AD常伴随严重系统性并发症，如由IL-17A驱动的骨质流失，而金黄色葡萄球菌(SA)的侵袭性感染可能导致指骨破坏，这些全身性病变与皮肤炎症的分子关联仍是未解之谜。

奥地利科学院等机构的研究团队选择JunB^Δep小鼠——这种模拟人类AD的经典模型，通过细胞特异性基因敲除技术，首次绘制出A8/A9在皮肤与全身炎症中的"行为图谱"。研究发现登上《Cell Death & Differentiation》的重要发现，不仅解开了细胞特异性作用的谜团，更揭示了治疗靶点的新方向。

研究采用多组学联用策略：单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析人类AD患者和小鼠模型的S100表达谱；构建K5-Cre和Mrp8-C条件性敲除小鼠实现表皮或中性粒细胞特异性A8/A9缺失；骨髓移植(BMT)技术解析免疫细胞贡献；μCT量化骨微结构；并通过16S rRNA测序追踪SA定植规律。

"皮肤战场上的双面特工"章节揭示惊人发现：表皮缺失A9的JunB^ΔepS100a9^Δep小鼠出现更严重的屏障缺陷，SA定植增加2倍，中性粒细胞浸润激增。相反，当敲除中性粒细胞的A9（通过Mrp8-Cre），皮肤炎症显著改善，IL-17A和MPO水平下降。这种"细胞身份决定功能"的现象，在完全敲除A9的JunB^ΔepS100a9^-/-小鼠中达到极致——虽然面部皮肤病变减轻，但出现意想不到的指骨破坏。

"指端的隐秘战争"章节描述了触目惊心的发现：A9全身敲除小鼠的远端指节出现SA深层侵袭，伴随A8蛋白异常堆积和破骨细胞活跃。μCT显示骨质破坏区域与A8阳性中性粒细胞浸润高度重合，暗示A8 dimer可能是骨破坏的"分子开关"。这一发现首次将皮肤S100蛋白与远端骨病变直接关联。

"表皮的守护与背叛"章节通过JunB^ΔepS100a8^Δep模型证明：表皮A8缺失可同时改善皮肤和系统炎症，使IL-17A恢复正常水平，骨密度增加15%。但讽刺的是，这些小鼠同样出现指端SA定植，揭示A8在不同解剖部位具有完全相反的功能。

讨论部分指出，该研究破解了三大谜题：首先阐明A8/A9功能取决于细胞来源（表皮A9保护而A8致病，中性粒细胞A9则加剧炎症）；其次发现CP异源复合物可能通过TLR4/RAGE-CD69平衡调控炎症强度；最重要的是揭示指端特殊微环境使A8转变为"破坏分子"。这些发现为精准治疗提供路线图——针对面部皮损可靶向抑制表皮A8，而对系统性并发症需调控中性粒细胞S100蛋白。

这项研究犹如打开潘多拉魔盒，展现出S100蛋白网络的惊人复杂性。它不仅重新定义了AD的发病机制，更启示未来疗法需像"分子手术刀"般精准：或许需要开发能够区分A8/A9异构体的药物，或者设计靶向皮肤特定区域的递送系统。随着对"警报素"认知的深入，人类距离征服慢性炎症性疾病又近了一步。