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为探究肿瘤微环境（TME）中白细胞介素 - 33（IL-33）在肺癌治疗抵抗中的作用机制，研究人员开展了相关研究。结果发现 IL-33 可通过激活 MAPK/NHEJ 通路，促进肿瘤细胞 DNA 损伤修复，增强肺癌对化疗药物的抗性。该研究为肺癌治疗提供了新方向。
在肿瘤治疗的战场上，化疗和放疗一直是对抗癌症的重要武器，它们主要通过诱导癌细胞的 DNA 损伤，阻碍癌细胞的疯狂复制并促使其凋亡。然而，狡猾的癌细胞在周围环境的 “庇护” 下，逐渐发展出各种抵抗机制，其中对 DNA 损伤的抵抗成为它们逃避治疗的关键手段之一。肿瘤微环境（TME）是一个复杂的 “生态系统”，里面的各种细胞和因子相互作用，极大地影响着癌细胞对治疗的反应。白细胞介素 - 33（IL-33）作为一种多功能细胞因子，在细胞受到损伤和应激时会大量分泌。近年来，越来越多的证据表明 IL-33 在肿瘤治疗抵抗中扮演着重要角色，但它在癌症治疗过程中的真正来源以及如何塑造抵抗性的肿瘤微环境，仍然是未解之谜。为了揭开这些谜团，吉林大学的研究人员展开了深入研究。
研究人员通过一系列实验，发现癌症相关成纤维细胞（CAFs）和受到 DNA 损伤诱导剂处理的肿瘤细胞都会高表达和分泌 IL-33，而且 IL-33 能够增强肿瘤细胞对 DNA 损伤的修复能力，进而提高肺癌细胞对化疗药物的抗性。这一发现意义重大，为肺癌的治疗提供了新的潜在靶点，有望开发出更有效的治疗策略，克服化疗耐药的难题。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用空间转录组学技术，分析肺癌组织中 IL-33 的分布和来源；其次，通过细胞实验，包括细胞培养、病毒感染、质粒转染等，研究 IL-33 对肿瘤细胞化疗敏感性的影响；此外，运用 RNA 测序（RNA-seq）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等技术，探究 IL-33 促进肿瘤细胞 DNA 损伤修复的分子机制；最后，建立肿瘤异种移植模型，在体内验证 IL-33 对肺癌化疗抵抗的作用。
研究结果如下：
- IL-33 的主要来源：通过空间转录组学技术对肺癌患者的活检组织进行分析，发现 IL-33 主要在肺癌组织中的成纤维细胞中表达。进一步研究表明，与正常相关成纤维细胞（NAFs）相比，CAFs 中 IL-33 的表达和分泌水平显著更高12。
- IL-33 促进肿瘤细胞化疗抵抗：临床数据分析显示，肺癌患者中较高的 IL1RL1（编码 ST2 的基因）和 IL-33 表达与接受放化疗后的较短总生存期相关。细胞实验表明，TME 中的 IL-33 能够通过介导 DNA 损伤反应（DDR），促进肿瘤细胞的化疗抵抗。例如，与 CAFs 共培养的 A549 细胞对药物诱导的 DNA 损伤敏感性降低，而添加 IL-33 中和抗体可逆转这一现象3。
- IL-33 影响化疗药物疗效：在肺癌细胞中过表达 IL-33，无论是全长的 IL-33（IL-33-F）还是细胞因子结构域的 IL-33（IL-33-C），都能减弱化疗药物（如阿霉素、顺铂）诱导的 DNA 损伤，促进细胞增殖，降低化疗药物的疗效。而且，在顺铂耐药的肺癌细胞系中，IL-33 的表达明显升高4。
- IL-33 促进 DNA 损伤修复的机制：RNA 测序和相关实验表明，IL-33 通过激活 MAPK 信号通路，进而激活非同源末端连接（NHEJ）通路，促进肿瘤细胞对 DNA 损伤的修复，使肿瘤细胞对化疗药物产生抗性。同时，核内的 IL-33（IL-33-F）还能通过调节同源重组（HR）修复途径，参与 DNA 双链断裂（DSBs）的修复5。
- IL-33 在体内促进肺癌对顺铂的抵抗：肿瘤异种移植实验显示，过表达 IL-33-F 和 IL-33-C 显著降低了顺铂对 A549 肺癌模型的抗肿瘤效果，并且在体内 IL-33 能够改善顺铂诱导的 DNA 损伤、细胞凋亡和生长抑制。
研究结论和讨论部分指出，IL-33 在肿瘤微环境中主要由 CAFs 分泌，它通过激活 MAPK/NHEJ 通路，增强肿瘤细胞对 DNA 损伤的抗性，降低化疗药物的疗效。此外，核内的 IL-33 还参与 DNA 双链断裂的修复。虽然 IL-33 在肿瘤中的作用存在争议，但该研究明确了它在肺癌化疗抵抗中的关键作用，为针对化疗耐药的肺癌治疗提供了新的潜在治疗靶点。不过，IL-33 释放的精细调控及其下游网络仍需进一步研究。总之，这项研究为肺癌的治疗开辟了新的思路，有望推动肺癌治疗领域的发展。
