VRAC亚基在人类癌症中的预后价值及免疫调控机制的多组学分析

本研究针对VRAC通道亚基LRRC8家族在癌症中的研究空白，通过整合TCGA、GTEx等多组学数据，系统分析了LRRC8A-E在33种癌症中的表达模式、预后关联及免疫调控功能。研究发现LRRC8D表达与患者生存显著相关，LRRC8C/D通过cGAMP-STING通路调控肿瘤免疫微环境，且不同亚基对铂类药物敏感性存在差异。该研究为开发基于VRAC亚组的癌症免疫治疗新策略提供了分子基础，成果发表于《Scientific Reports》。

　　在肿瘤生物学领域，离子通道的异常表达与癌症进展密切相关，但体积调节性阴离子通道（Volume Regulated Anion Channel, VRAC）的分子机制仍存在重大知识空白。2014年LRRC8A被鉴定为VR组分后，其家族成员（LRRC8A-E）在肿瘤发生、转移和耐药中的作用逐渐受到关注。然而，缺乏系统性研究阐明不同亚基在泛癌中的表达特征、临床意义及免疫调控机制。意大利帕多瓦大学团队通过整合33种癌症的多组学数据，揭示了VRAC亚基作为新型生物标志物和治疗靶点的潜力。

研究采用生物信息学驱动的多维度分析策略：基于TCGA和GTEx数据库的转录组分析评估亚基表达谱；利用SurvivalGenie和GEPIA2进行生存关联分析；通过TIMER2.0和TISIDB解析免疫细胞浸润特征；结合CPTAC蛋白质组数据和HPA组织芯片验证表达模式；采用CancerSEA平台进行单细胞功能状态关联；通过GSCA分析药物敏感性关联。

在表达特征方面，研究发现LRRC8亚基呈现组织特异性分布：LRRC8A在食管和脑组织高表达，而LRRC8E在皮肤和胰腺富集。泛癌分析显示LRRC8A在胆管癌（CHOL）和胃癌（STAD）中显著上调，而LRRC8D在膀胱癌（BLCA）和肺鳞癌（LUSC）中异常高表达。蛋白质水平验证发现头颈癌中LRRC8A/C/D/E均显著过表达。

预后分析揭示亚基特异性关联：高LRRC8A预示结肠癌（COAD）不良预后（p=0.0069），而LRRC8C在肾透明细胞癌（KIRC）中具有保护作用（p=0.0011）。值得注意的是，LRRC8D表达与肝细胞癌（LIHC）患者生存期负相关（p=0.023），但在胆管癌中却显示保护效应（p=0.026）。

诊断价值评估显示LRRC8B对宫颈癌（CESC）的AUC达0.90，LRRC8D对肺鳞癌（LUSC）的AUC为0.89，表明其作为诊断标志物的潜力。分子机制研究发现LRRC8C通过转运2'3'-cGAMP激活STING-p53通路，而LRRC8A/D异构体显著影响铂类药物（cisplatin/carboplatin）的细胞摄取效率。

免疫微环境分析揭示LRRC8C与癌症相关成纤维细胞（CAFs）浸润正相关，且在、LUAD等13种癌症中与MHC分子表达显著关联。单细胞解析显示LRRC8A在乳腺癌（BRCA）中促进干细胞特性，而LRRC8E抑制肺腺癌（LUAD）的细胞周期进程。

药物敏感性分析发现LRRC8A/E表达与多西他赛耐药负相关，而LRRC8B过表达增强BIX02189敏感性。功能富集表明LRRC8B参与内质网钙稳态调控，LRRC8D影响神经递质门控通道活性。

该研究首次系统阐明了VRAC亚基在泛癌中的多维特征：证实LRRC8D是影响患者预后的关键亚基，揭示LRRC8C通过cGAMP-STING轴调控抗肿瘤免疫，明确不同亚基组合决定铂类化疗敏感性。这些发现不仅为理解VRAC在癌症中的生物学功能提供了新视角，更提出了基于亚基特异性靶向的个体化治疗策略。特别是LRRC8A/D表达水平可作为铂类药物疗效预测指标，而LRRC8C调控的免疫通路为联合免疫检查点抑制剂提供了新靶点。研究建立的综合分析方法为其他离子通道的癌症研究提供了范式，其发现将推动针对VRAC亚基的精准医疗发展。