色氨酸代谢重塑结肠癌免疫微环境：整合单细胞与bulk RNA测序揭示预后及免疫治疗新靶点

本研究针对结肠癌(CC)中色氨酸代谢(TMGs)如何影响免疫微环境(TME)及治疗响应的关键问题，通过整合TCGA和GEO的473例肿瘤与41例正常组织的bulk RNA数据，结合单细胞测序(scRNA-seq)验证，构建了基于NKAIN4等5个基因的随机森林(RF)风险模型。研究发现高风险组预后差(p<0.001)、免疫抑制细胞浸润增加(p<0.05)，且对厄洛替尼化疗药物敏感，但免疫检查点抑制剂(ICB)响应率低。该研究为CC精准分型及联合治疗策略提供新思路。

　　

代谢重编程是癌症的重要特征之一，肿瘤细胞通过改变代谢途径满足能量需求并逃避免疫监视。近年来，色氨酸代谢(Tryptophan metabolism, TMGs)在肿瘤进展和免疫调节中的作用备受关注。在黑色素瘤中，犬尿氨酸途径激活通过调节肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)促进转移；乳腺癌中色氨酸代谢异常与他莫昔芬耐药相关。然而，色氨酸代谢如何影响结肠癌(Colon Cancer, CC)患者的预后、免疫特征及治疗响应，仍是亟待解决的科学问题。

上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科的李建文团队在《Scientific Reports》发表的研究，通过整合多组学数据揭示了色氨酸代谢对CC免疫景观的调控机制。研究采用TCGA-COAD的473例肿瘤和41例正常组织作为训练集例来自GEO的外部数据集作为验证集。关键技术包括：1)基于ConsensusClusterPlus的TMGs分子分型；2)随机森林(Random Forest, RF)算法构建预后模型；3)CIBERSORT和ESTIMATE算法解析免疫浸润；4)OncoPredict预测药物敏感性；5细胞测序(scRNA-seq)验证关键基因的细胞特异性表达。

研究首先发现40个TMGs在CC中存在广泛基因组变异，其中OGDH突变频率最高，IDO1呈现拷贝数扩增。通过一致性聚类将患者分为Cluster1(免疫活跃型)和Cluster2(免疫抑制型)，后者预后更差(p<0.001)且晚期病例占比高。利用RF算法筛选出NKAIN4、SLC16A8等5个关键基因构建风险评分模型，在TCGA和GEO队列中均显示高评分组总生存期显著缩短(AUC_5年=0.689)。该模型优于既往4种评分系统(C-index=0.679)，且与TNM分期正相关(T4/N2/M1患者评分更高,p<0.05)。

分子机制研究表明，高风险组富集WNT、TGF-β等促癌通路，同时色氨酸和β-丙氨酸代谢增强。免疫分析显示该组调节性T细胞(Treg)和M0型巨噬细胞浸润增加，但CD8⁺T细胞功能受抑。尽管PD-1/CTLA-4表达升高，TIDE评分提示其免疫逃逸潜力更强(p<0.05)，这与临床观察到的ICB疗效降低一致。药物筛选发现高风险患者对EGFR抑制剂厄洛替尼(Erlotinib)和TGF-β抑制剂SB505124更敏感。

单细胞测序证实TMGs特征基因在恶性上皮细胞中特异性高表达。通过NicheNet分析发现，高TMGs活性的上皮细胞通过TNF/VEGFC信号促进血管生成，并通过CXCL5/IL-1募集免疫抑制性髓系细胞。这些发现解释了测序中观察到的免疫抑制性TME形成机制。

该研究首次系统阐明了色氨酸代谢通过双重机制影响CC进展：一方面直接激活致癌通路，另一方面重塑免疫抑制性微环境。临床转化价值体现在三方面：1)基于5基因标记的RF模型可作为预后预测工具；2)为高评分患者推荐靶向联合化疗方案；3)提出免疫治疗前需评估TMGs活性。局限性在于回顾性数据可能引入偏倚，未来需在前瞻性临床试验中验证模型预测效能。研究为代谢-免疫串扰理论提供了新证据，也为开发IDO1/SLC16A8等靶点抑制剂奠定基础。